Dołącz do czytelników
Brak wyników

WYTYCZNE I STANDARDY

23 kwietnia 2019

NR 2 (Kwiecień 2019)

Aktualne strategie probiotyczne w terapii przeciwbakteryjnej

0 86

W terapii zakażeń bakteryjnych istnieje obecnie bezwzględna konieczność uwzględnienia uszkodzeń w strukturze ekosystemu bakteryjnego przewodu pokarmowego, jakie coraz częściej obserwuje się jeszcze kilka lat po zakończeniu leczenia. Tym bardziej, że według statystyk European Surveillance of Antibiotic Consumption Polska wciąż należy do czołówki krajów europejskich, w których konsekwentnie rośnie zarówno ilość ogólnie zażywanych leków przeciwbakteryjnych, jak i przypadków ich nieuzasadnionego stosowania w praktyce lekarskiej. Biorąc pod uwagę lawinowo pojawiąjące się doniesienia o krytycznym znaczeniu składu jakościowego, ilościowego i przede wszystkim funkcjonalnego środowiska mikroekologicznego jelita dla promowania szeroko pojętego dobrostanu psychofizycznego ludzkiego organizmu, działania zmierzające do zminimalizowania niepożądanych skutków tak nieracjonalnej polityki antybiotykowej wydają się nadzwyczaj istotne.

W terapii zakażeń bakteryjnych istnieje obecnie bezwzględna konieczność uwzględnienia uszkodzeń w strukturze ekosystemu bakteryjnego przewodu pokarmowego, jakie coraz częściej obserwuje się jeszcze kilka lat po zakończeniu leczenia. Według statystyk European Surveillance of Antibiotic Consumption, Polska wciąż należy do czołówki krajów europejskich, w których konsekwentnie rośnie zarówno liczba ogólnie zażywanych leków przeciwbakteryjnych, jak i przypadków ich nieuzasadnionego stosowania w praktyce lekarskiej. Biorąc pod uwagę lawinowo pojawiające się doniesienia o krytycznym znaczeniu składu jakościowego, ilościowego i przede wszystkim funkcjonalnego środowiska mikroekologicznego jelita dla promowania szeroko pojętego dobrostanu psychofizycznego ludzkiego organizmu, działania zmierzające do zminimalizowania niepożądanych skutków tak nieracjonalnej polityki antybiotykowej wydają się nadzwyczaj istotne. Obiecującą i jedyną tak szeroko dostępną i uznaną za ogólnie bezpieczną strategię terapeutyczną stanowi aktualnie modulacja profilem mikrobioty jelitowej i jej aktywności metabolicznej za pomocą prawidłowo dobranych, cechujących się wysoką jakością preparatów probiotycznych. Ponadto coraz więcej badań wskazuje na ich ogromny potencjał w walce z antybiotykoopornością realizowany poprzez zapobieganie zakażeniom i eliminację szczepów antybiotykoopornych, a w konsekwencji również zmniejszenie częstotliwości stosowania antybiotyków. 

Wraz z odkryciem pierwszego antybiotyku w 1928 r. przez brytyjskiego bakteriologa Aleksandra Fleminga, uwaga środowiska medycznego na długie lata została skutecznie odwrócona od koncepcji zgoła przeciwstawnej – idei probiozy, o której już na początku ubiegłego wieku mówił rosyjski noblista, mikrobiolog i immunolog Ilja Miecznikow. Obecnie, ze względu na powszechne nadużywanie leków przeciwbakteryjnych, narastającą antybiotykooporność drobnoustrojów i coraz więcej niepożądanych następstw wynikających z długoczasowego zachwiania równowagi mikrobiologicznej ustroju, idea bakterioterapii – zarówno w aspekcie profilaktyki, jak i celowego generowania zmian w strukturze mikrobioty śluzówkowej po zadziałaniu silnych czynników uszkadzających – ponownie wraca do łask i cieszy się zainteresowaniem wśród badaczy z całego świata.    

Przez ostatnie dwie dekady postrzeganie bakterii w zdrowiu i w chorobie zmieniło się diametralnie. Niebywały rozkwit biologii molekularnej, a wraz z nią coraz bardziej zaawansowanych technik służących do identyfikacji drobnoustrojów niezależnych od posiewu, zaowocował ogromnym rozwojem wiedzy na temat bioróżnorodności mikroorganizmów zasiedlających błony śluzowe ludzkiego organizmu, a także niezwykle skomplikowanych i wielokierunkowych ścieżek sygnalizacyjnych, za pomocą których oddziałują one na wiele fundamentalnych procesów warunkujących zachowanie przez niego homeostazy [1]. Sygnałami zaangażowanymi w molekularny dialog pomiędzy komórkami drobnoustrojów a komórkami gospodarza są chociażby cytokiny pro- i przeciwzapalne, szerokie spektrum metabolitów bakteryjnych stanowiących blisko 20% wszystkich produktów metabolizmu krążących we krwi czy niezwykle ważne dla modulowania aktywnością nerwu błędnego i osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej neurotransmitery i neuropeptydy produkowane przez autochtoniczne drobnoustroje [2]. Szczególnie dużo uwagi w tym kontekście poświęca się obecnie mikrobiocie zasiedlającej śluzówki jelit, ze względu na największą liczebność i różnorodność taksonomiczną kolonizujących ją drobnoustrojów oraz ich permanentny kontakt z tkanką limfatyczną związaną z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego tzw. GALT (gut associated lymphoid tissue), w której de facto zlokalizowane jest ponad 70% całej puli limfocytów ustroju [3]. Warto przy tym zaznaczyć, że to właśnie fizjologiczna mikrobiota jelitowa – oprócz tworzenia pierwszej linii obrony przed kolonizacją drobnoustrojami chorobotwórczymi – odpowiada za pierwotną aktywację sieci cytokinowej w tym obszarze, promowanie syntezy sekrecyjnych immunoglobulin klasy IgA, rozwój lokalnej i ogólnoustrojowej tolerancji odpornościowej – w tym również autotolerancji – oraz utrzymanie równowagi głównych ramion polaryzacji immunologicznej ustroju [4, 5]. Co więcej, produkty fermentacji bakteryjnej związków prebiotycznych stanowią o zrównoważonej odpowiedzi odpornościowej praktycznie wszystkich narządów. Chociażby kwas masłowy, jako jeden z głównych metabolitów bakteryjnych w jelicie, indukuje tolerancję immunologiczną w trzustce m.in. poprzez stymulację wytwarzania katelicydyn i różnicowanie limfocytów regulatorowych [6]. Z kolei w przypadku długotrwałego uszkodzenia aktywności metabolicznej – porównywanej dzisiaj pod tym względem do ludzkiej wątroby – bakteryjnego ekosystemu, pogłębiająca się dysbioza jelitowa, czyli zaburzenia jakościowe i ilościowe mikrobioty, skutkować mogą zaburzeniami mineralizacji i równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej ustroju, lokalnymi i systemowymi nieprawidłowościami immunologicznymi na poziomie wszystkich składowych tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi [7], zaburzeniami w obrębie jelitowego układu nerwowego – upośledzając tym samym również interakcje na osi mózgowo-jelitowej – oraz dysfunkcjami licznych tkanek i narządów całego organizmu [8, 9]. Co ważne, autochtoniczna mikrobiota stanowi ostatni punkt kontrolny kształtujący siłę wpływu czynników środowiskowych na organizm gospodarza, dlatego w przypadku zadziałania na nią czynników wysoce szkodliwych, długotrwale zniesiona równowaga w tej niezwykle delikatnej strukturze staje się niestety ogromnym obciążeniem dla ustroju gospodarza. Jednym z takich czynników, o szczególnie silnym destrukcyjnym działaniu, są nadużywane dzisiaj szeroko widmowe leki przeciwbakteryjne, które dodatkowo przy już obecnej dysbiozie, a także współistniejących licznych niedoborach podstawowych witamin i składników mineralnych oraz niewydolnych mechanizmach utrzymujących homeostazę immunologiczną śluzówek, stają się niejednokrotnie bezpośrednią przyczyną kolejnych problemów zdrowotnych i następczego pogorszenia zdrowia pacjentów. 

Choć już niejednokrotnie udowodniono, że podaż antybiotyków nawet o najszerszym spektrum działania nie wyjaławia doszczętnie przewodu pokarmowego, praktycznie zawsze dochodzi do zmian w proporcji głównych typów bakterii wchodzących w skład fizjologicznej mikrobioty. W pracy Antonopoulosa i wsp. po zakończeniu antybiotykoterapii drobnoustroje typu Proteobacteria stanowiły blisko 75,5% – z początkowej wartości 1,1% – składu mikrobiologicznego jelita [10]. Jeszcze rozleglejsze i długotrwałe zaburzenia ekosystemu jelitowego – przede wszystkim w aspekcie jego bioróżnorodności – wykazano w badaniu Löfmarka [11]. Po 7 dniach podaży klindamycyny jedynym gatunkiem bakterii z rodzaju Bacteroides kolonizującym przewód pokarmowy – niezwykle ważnym z punktu widzenia immunostymulującej funkcji fizjologicznej mikrobioty jelitowej – był Bacteroides thetaiotaomicron, którego bezwzględna dominacja widoczna była jeszcze po 9 miesiącach od zakończenia antybiotykoterapii [11]. W innych pracach z kolei zwrócono uwagę na zahamowanie wytwarzania białek antybakteryjnych AMP (antimicrobial peptides) po zaordynowaniu antybiotyku, odgrywających główną rolę w ograniczaniu translokacji drobnoustrojów do krezkowych węzłów chłonnych [12], a także ich negatywny wpływ na dojrzewanie limfocytów T i upośledzenie ich funkcji immunoregulacyjnych [13–15] oraz – co wydaje się najbardziej niepokojące – w przypadku podaży doustnego leku przeciwbakteryjnego w pierwszych latach życia, efekt supresyjny dla czynnościowego dojrzewania limfocytów B [16, 17]. 

Warto przy tym dodać, że wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, będące bezpośrednią konsekwencją destrukcyjnego działania antybiotyku na delikatne mikrośrodowisko w przewodzie pokarmowym, mogą wystąpić jeszcze po kilku tygodniach od zakończenia terapii. W literaturze opisywane są przypadki, w których objawy kliniczne pojawiły się wręcz w okresie kilku miesięcy od rozpoczęcia antybiotykoterapii [18]. Mało kto łączy je wtedy z wcześniej przebytym leczeniem. 

Dobór preparatów

Ze względu na praktycznie codziennie pojawiające się publikacje wskazujące na istotne zależności pomiędzy zaburzeniami mikrobiologicznymi w jelicie a rozwojem coraz szerszej gamy jednostek chorobowych, próbuje się opracować takie strategie terapeutyczne, które choć w minimalnym stopniu będą w stanie zredukować destrukcyjny wpływ coraz bardziej nieracjonalnej polityki antybiotykowej na ten niezwykle skomplikowany – i jeszcze do niedawna niestety bardzo niedoceniany – organ w naszym ciele, jakim jest niewątpliwie mikrobiota jelitowa. Jedną z nich jest indukcja zmian w profilu mikrobiotycznym za pomocą odpowiednio dobranej suplementacji preparatami probiotycznymi, nie tylko w aspekcie jakości samego produktu, ale również znajomości działania użytych w nim szczepów bakterii probiotycznych. W praktyce farmaceuty, który de facto ma największy wpływ na ostateczny wybór preparatu przez pacjenta, ma to niebagatelne znaczenie. Tym bardziej, że wokół stosowania probiotyków w ciągu ostatnich kilku lat narosła niemała liczba sprzecznych opinii, również w środowisku lekarskim. I choć nadal jakość wielu z tego typu preparatów pozostawia dużo do życzenia, a zasadność ich stosowania bardzo często opiera się raczej na deklaracjach producentów niż wynikach wiarygodnych metodologicznie badań, warto zauważyć, że jest to aktualnie jedyna możliwość częściowego odwrócenia negatywnych skutków coraz bardziej inwazyjnej farmakoterapii. Niepodważalnym faktem pozostaje bowiem ogromna niestabilność środowiska mikrobiologicznego w tym obszarze i jego równie duża podatność na kolejne uszkodzenia. Dlatego do czasu uporządkowania rynku suplementów diety i zasad wprowadzania ich do obrotu, istnieje nagląca konieczność edukowania i podnoszenia świadomości wśród farmaceutów na temat prawidłowego doboru preparatów i wskazań do stosowania poszczególnych szczepów probiotycznych.    

Działanie probiotyków

Preparaty probiotyczne, podobnie jak fizjologiczna mikrobiota jelitowa, oddziałują na organizm wielokierunkowo, w zależności od charakteru samego probiotyku, wielkości dawki, okresu czasu jego stosowania czy – tak jak w przypadku produktów wieloszczepowych – połączenia ze sobą w jednej kapsułce kilku szczepów probiotycznych. Należy przy tym podkreślić, że szczepy drobnoustrojów zawarte w tego rodzaju produktach zostały wyizolowane z przewodu pokarmowego zdrowego człowieka i z tego względu są również najlepiej przystosowane do skutecznego odtwarzania korzystnych warunków mikrośrodowiska jelit sprzyjających ponownej rekolonizacji przez fizjologiczną mikrobiotę. Ponadto w celu uzyskania konkretnych efektów zdrowotnych należy zawsze zastosować precyzyjnie zdefiniowany szczep probiotyczny, nazwany zgodnie z Międzynarodowym Kodeksem Nomenklatury – z uwzględnieniem numeru patentu zaraz po nazwie rodzajowej i gatunkowej drobnoustroju – o potwierdzonej klinicznie skuteczności w danej jednostce chorobowej. Błędem jest ekstrapolowanie właściwości jednego szczepu drobnoustroju na inne, nawet z tego samego rodzaju i gatunku [19]. Szczególnie ważne jest to podczas antybiotykoterapii, kiedy celem strategii probiotycznej nie jest nieudolna próba przeciwdziałania negatywnym zmianom w strukturze samej mikrobioty...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy