Dołącz do czytelników
Brak wyników

WYTYCZNE I STANDARDY

25 lutego 2019

NR 1 (Luty 2019)

Ambulatoryjne leczenie ostrego bólu u dzieci związanego z infekcją

0 137

U dzieci ból i gorączka są najczęściej objawami zapalenia spowodowanego zakażeniem wirusowym lub bakteryjnym układu oddechowego, pokarmowego lub moczowego. Szczególnie łatwo jest prześledzić kolejne fazy zapalenia na przykładzie układu oddechowego. Ból i gorączka mogą zwiastować zapalenie, w tzw. fazie przedzapalnej przed wystąpieniem innych objawów klinicznych. Często towarzyszą pierwszej, tzw. naczyniowej, fazie zapalenia, kiedy dochodzi do przekrwienia, obrzęku i nadmiernego wydzielania; ustępują lub mogą się utrzymywać w z reguły w mniejszym nasileniu także w drugiej, tzw. komórkowej, fazie zapalenia, która patofizjologicznie polega na tworzeniu się nacieku zapalnego w miejscu obrzęku, a klinicznie objawia się zgęstnieniem śluzu. Ponadto ból i wysoka gorączka w szczególny sposób sygnalizują rozwój powikłań wynikających z „nadkażenia” bakteryjnego, co jest istotą trzeciej fazy zapalenia [4].

Zgodnie z definicją Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu (International Association for the Study of Pain – IASP), ból to nieprzyjemne, zmysłowe i emocjonalne odczucie towarzyszące zapaleniu, urazowi lub procesowi nowotworowemu. 
Ból ostry, o charakterze epizodycznym, jest albo skutkiem zakażenia i wynikającego z niego stanu zapalnego, albo urazu, np. w pooperacyjnym uszkodzeniu tkanek. Z kolei ból przewlekły, trwający dłużej niż kilka tygodni, powodujący „unieruchomienie i unieczynnienie” chorej części ciała lub narządu, sprzyja procesom naprawczym i gojeniu ran. Są to korzyści, jakie na początku procesu chorobowego płyną z reakcji bólowej. Z drugiej jednak strony, przedłużający się, intensywny ból wywiera niekorzystny wpływ na fizjologię organizmu, w tym procesy odpornościowe [1, 2].
Współcześnie uznaje się, że każdy ból, także ból ostry w przebiegu zakażeń, niezależnie od wieku pacjenta, należy redukować wszystkimi dostępnymi metodami, tj. lekami przeciwbólowymi o wzrastającej sile działania, włącznie z opioidami, znieczulaniem miejscowym, a w wyjątkowych sytuacjach nawet ogólnym. Działania te, w razie potrzeby, należy wspomagać psychoterapią.
Ból ostry, podobnie jak wysoka gorączka, jest naturalnym, niezwykle istotnym sygnałem alarmowym rozwijającego się procesu zapalnego. Po ustaleniu rozpoznania, ból i gorączka powinny być traktowane jako dolegliwość, przykre objawy dręczące i niepokojące pacjenta, a także – w przypadku dziecka – również jego rodziców i opiekunów [3].
U dzieci ból i gorączka są najczęściej objawami zapalenia spowodowanego zakażeniem wirusowym lub bakteryjnym układu oddechowego, pokarmowego albo moczowego. Szczególnie łatwo jest prześledzić kolejne fazy zapalenia na przykładzie układu oddechowego. Ból i gorączka mogą zwiastować zapalenie, w tzw. fazie przedzapalnej, przed wystąpieniem innych objawów klinicznych. Często towarzyszą pierwszej, tzw. naczyniowej, fazie zapalenia, kiedy dochodzi do przekrwienia, obrzęku i nadmiernego wydzielania; ustępują lub mogą się utrzymywać w mniejszym z reguły nasileniu także w drugiej, tzw. komórkowej, fazie zapalenia, która patofizjologicznie polega na tworzeniu się nacieku zapalnego w miejscu obrzęku, a klinicznie objawia się zgęstnieniem śluzu. Ponadto ból i wysoka gorączka w szczególny sposób sygnalizują rozwój powikłań wynikających z „nadkażenia” bakteryjnego, co jest istotą trzeciej fazy zapalenia [4].

Patofizjologia zapalenia – znaczenie prostaglandyn i działanie analgetyków

Urazowe lub infekcyjne uszkodzenie tkanek powoduje „wyłupanie” kwasu arachidonowego ze ścian komórek, który pod wpływem pobudzonego kompleksu enzymatycznego cyklooksygenaza/peroksydaza, tzw. indukcyjnej cyklooksygenazy 2 (COX-2), zostaje przemieniony do cyklicznego nadtlenku prostaglandyny PGH-2. Jednocześnie, w wyniku pobudzenia odpowiednich enzymów, uwolniony zostaje NO. Inicjuje to szereg reakcji – w miejscu uszkodzenia gromadzi się mieszanina substancji chemicznych, przede wszystkim takich jak bradykinina, uznawana za najważniejszy mediator bólu, ale także PGH-2, NO, histamina, acetylocholina oraz cytokiny: TNF, IL-6, IL-1. Mieszanina ta obrazowo nazywana jest „zupą zapalną” lub „zupą sensytyzującą”, uwrażliwia bowiem nocyceptory na bradykininę – która z kolei uaktywnia receptory bólowe i opioidowe. Pobudzenie pierwszego neuronu układu nocycepcji powoduje dalsze szerzenie się sygnału bólowego drogą bólową (włóknami Aδ, C) przez zwoje rdzeniowe (I neuron) do komórek rogów tylnych (II neuron) w rdzeniu kręgowym. Stąd pobudzenie szerzy się drogą rdzeniowo-wzgórzową do wzgórza, gdzie znajdują się komórki III neuronu. Na poziomie rdzenia kręgowego modyfikacji ulegają zarówno rozległość pobudzeń z okolicy bólowej, jak i wrażliwość obszarów przylegających do miejsca uszkodzenia. Dalszy wpływ na percepcję bólu mają ośrodki na poziomie pnia mózgu i wzgórza, jednak ból „uświadamiany” jest na poziomie kory czuciowej [5].
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), blokując indukcyjną COX-2, zmniejszają nasilenie stanu zapalnego, w tym nasilenie bólu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne blokują także podobny kompleks enzymatyczny, stale aktywny, tzw. konstytucyjną COX-1, produkujący PGH-2 o działaniu protekcyjnym, „homeostatycznym” dla szeregu tkanek, przede wszystkim żołądka i nerek, a także zapewniających hemostazę poprzez produkcję tromboksanu w płytkach krwi [6–9]. Zablokowanie COX-1 obecnej w śluzówce żołądka powoduje zahamowanie syntezy prostaglandyn w żołądku odpowiedzialnych za integralność śluzu, zwiększając tym samym ekspozycję śluzówki żołądka na działanie różnych czynników uszkadzających. Dodatkowo prawie wszystkie NLPZ, posiadając grupę karboksylową i będąc kwasami organicznymi, mają bezpośrednie niekorzystne działanie miejscowe. W sumie takie działanie NLPZ określa się skrótowo jako gastrotoksyczne. Klinicznie objawia się ono jako nadżerki i owrzodzenia, często bezbolesne, ale powodujące krwawienia, a wyjątkowo nawet perforację ściany żołądka. Obok klasycznego działania gastrotoksycznego znacznie rzadziej NLPZ wywołują uszkodzenia jelita cienkiego i grubego, określane ogólnie jako enteropatia. W jelicie cienkim tworzą się zwężenia w postaci mikroprzepon oraz dochodzi do mikrokrwawień. W jelicie grubym mogą powstawać owrzodzenia przypominające chorobę Leśniowskiego-Crohna. Wszystkie NLPZ wywierają również, bardziej lub mniej, niekorzystny wpływ na tkankę wątrobową. To hepatotoksyczne działanie wynika ze specyfiki ich metabolizmu i ma przede wszystkim znaczenie podczas długotrwałego leczenia przeciwzapalnego, jakie ma miejsce w chorobach narządu ruchu, a mniejsze w krótkotrwałym leczeniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, stosowanym w medycynie ogólnej [10–12].
Obok niekorzystnego wpływu NLPZ na przewód pokarmowy od dawna znany jest także ich niekorzystny wpływ na czynność nerek. Wreszcie, przy okazji zastosowania najnowszej generacji NLPZ, okazało się, że wszystkie leki z tej grupy wywierają szkodliwe działanie na układ krążenia. W wyniku zablokowania COX-2 w śródbłonku naczyniowym upośledzają syntezę prostacykliny (PGI-2), a w nerkach zwiększają reabsorpcję Na+ i wody, przyczyniając się tym samym do wzrostu ciśnienia systemowego. Przy jednoczesnym słabym blokowaniu COX-1 w płytkach krwi działają prozakrzepowo. Wszystkie te mechanizmy mogą sprzyjać rozwojowi zawałów serca i zatorów tętniczych w mózgu. Te niekorzystne działania NLPZ są tym większe, im lek silniej lub bardziej wybiórczo blokuje COX-2 [13, 14].
Według współczesnych poglądów, pierwotny podział na COX-1, jako enzym konstytutywny, i COX-2, jako enzym indukcyjny, wymaga korekty. COX-2 ma również w niektórych tkankach charakter enzymu konstytutywnego. W nerce nie tylko COX-1, ale także COX-2 ma działanie nerkoprotekcyjne, stąd wynika jakby podwójny niekorzystny nefrotoksyczny wpływ NLPZ [15]. Podobnie w śródbłonku naczyniowym to COX-2, a nie COX-1, przekształca PGH-2 w prostacyklinę hamującą agregację płytek i rozszerzającą naczynia [16]. Dlatego też u dorosłych NLPZ, poza aspiryną, w mniejszym stopniu naproksen lub w stopniu większym diklofenak, mogą się przyczyniać do powstawania zakrzepów tętniczych prowadzących do niedokrwienia mózgu lub zawałów serca [17, 18]. 
W obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) istnieje kompleks enzymatyczny o podobnej strukturze przestrzennej do COX-2, który dla odróżnienia nazywany jest COX-3. Jest on odpowiedzialny za działanie termostatu w podwzgórzu oraz III neuronu odpowiedzialnego za przewodzenie i percepcję bólu. COX-3 stanowi punkt docelowy działania paracetamolu, jak również klasycznych NLPZ, w tym ibuprofenu, naproksenu oraz nowszych, tzw. Preferencyjnych, NLPZ (np. nimesulidu). Wszystkie te leki znajdują zastosowanie w leczeniu bólu ostrego [19].
Mechanizm przeciwbólowego działania paracetamolu i NLPZ polega zatem w głównej mierze na hamowaniu syntezy prostaglandyn w OUN. Prawdopodobnie zablokowaniu ulega COX-3 w obrębie jąder wzgórza, gdzie znajdują się skupiska tzw. trzecich neuronów drogi czuciowej, a także zablokowana zostaje syntaza NO w rdzeniu kręgowym. Ogranicza to bodźce dochodzące do kory czuciowej w płacie ciemieniowym i w rezultacie powoduje zmniejszenie świadomej percepcji bólu [20, 21].
Działanie przeciwbólowe ibuprofenu, naproksenu i nimesulidu jest zatem skutkiem zarówno miejscowego działania przeciwzapalnego przez zablokowanie COX-2, jak również centralnego „paracetamolopodobnego” zablokowania COX-3 w OUN w jądrach wzgórza.

Leczenie przeciwbólowe

W farmakologicznym leczeniu ostrego bólu u dzieci lekarz ma do dyspozycji „czysty” analgetyk paracetamol, który można stosować od urodzenia, oraz leki z grupy NLPZ: ibuprofen (zarejestrowany od 3. m.ż.), naproksen (od 5. r.ż.), a wyjątkowo nimesulid (od 12. r.ż.) i diklofenak (od 14. r.ż.), a także u dzieci starszych i dorosłych niektóre leki stosowane w bólu gardła o działaniu miejscowym i udowodnionej skuteczności (benzydamina, flubiprofen, diklofenak). 
Naproksen jest obecnie uznawany (oczywiście nie licząc aspiryny) za lek z wyboru u dorosłych z szeroko pojętym ryzykiem kardiologicznym. Nimesulid jest szczególnie zalecany w ostrych bólach: pourazowym, w bólach miesiączkowych u pacjentów z „ryzykiem jelitowym”, tj. z nieswoistymi zapaleniami jelit (NZJ) – głównie u młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub colitis ulcerosa. Z kolei diklofenak znalazł zastosowanie w leczeniu bólów pooperacyjnych w ortopedii, stomatologii i laryngologii. Najszersze zastosowanie w leczeniu bólu u niemowląt i dzieci znalazły przede wszystkim paracetamol i ibuprofen.
Paracetamol, zsyntetyzowany w 1893 r. i wyparty początkowo przez aspirynę na ponad 50 lat, stopniowo zyskał opinię najbezpieczniejszego analgetyku w każdej grupie wiekowej – od urodzenia, nawet przedwczesnego, do późnej starości, a także w różnych szczególnych sytuacjach, np. w ciąży, w czasie karmienia piersią, w chorobach przewlekłych, kiedy przeciwwskazane są NLPZ (m.in. w chorobie wrzodowej, chorobach nerek), w ospie wietrznej czy ostrej biegunce. Wynika to ze stosunkowo dużej różnicy między dawką terapeutyczną (u dzieci 12–15 mg/kg) i stężeniem terapeutycznym (10–20 µg/ml) a najniższą dawką toksyczną (60‑120 mg/kg) i stężeniem toksycznym leku (100–200 µg/ml). Dlatego paracetamol został uznany przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) za analgetyk i antypiretyk z wyboru w każdym wieku, za złoty standard bezpieczeństwa. Uzyskał tytuł essential drug, czyli tzw. lek podstawowy lub zasadniczy, a więc taki, który według opinii ekspertów WHO, odpowiada potrzebom opieki zdrowotnej większości populacji [22].
95% dawki paracetamolu ulega glukuronizacji i wydaleniu z moczem. Pozostałe 5% ulega przemianie w potencjalnie hepatotoksyczny N-acetylo-p-benzochinon (NAPQI). Traci on swoją toksyczność po połączeniu z cysteiną, której źródłem w naturalnych warunkach jest glutation wątrobowy. Następnie, po połączeniu z kwasem merkapturowym, związek ten zostaje wydalany z moczem. Dopiero wyczerpanie zapasów glutationu poprzez potężny nadmiar NAPQI eksponuje hepatocyt na skumulowany hepatotoksyczny, a także nefrotoksyczny metabolit. Jego niezasłużona opinia jako leku wysoce toksycznego wynika z dość częstego używania paracetamolu jako środka samobójczego, kiedy to dawka przekraczana jest nie 2-, 3-krotnie, jak to się nieraz dzieje przypadkowo u dorosłych dotkniętych bólem ostrym, przy przyjmowaniu paracetamolu pod różnym nazwami i w różnych kombinacjach, ale 8-, 10-krotnie. Tym bardziej, że u dorosłych różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną jest mniejsza niż u dzieci, co wynika ze stosunkowo mniejszej zawartości glutationu w wątrobie [23–26].
Należy zaznaczyć, że paracetamol, niedziałający na tkankową i śródbłonkową COX-2, a więc niebędący lekiem przeciwzapalnym, nie zmniejsza produkcji prostacykliny i nie sprzyja powstawaniu zmian zakrzepowo-zatorowych. Paracetamol nie działa również na żołądkową i płytkową COX-1, dlatego nie wywiera szkodliwego działania gastrotoksycznego i nie jest lekiem antyagregacyjnym [27, 28].
U dzieci o masie do 40 kg jednorazowa dawka paracetamolu 12–15 mg/kg m.c., podawana co 4 godziny, pozwala na osiągnięcie dobowej dawki 90 mg/kg m.c. U dzieci o masie ponad 40 kg dawka jednorazowa wynosi 500–1000 mg, co 4–6 godzin, do maksymalnej dobowej dawki 4 g.
Ibuprofen, zsyntetyzowany w 1962 r., stosowany był zarówno w medycynie ogólnej, jak i w reumatologii. W medycynie ogólnej stosowany jest jako lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy (OTC od 1983 r.) u dzieci w dawce 10 mg/kg m.c., co 6 godzin, do dawki dobowej 40 mg/kg m.c., a u dorosłych w dawce 200–400 mg, do 800–1600 mg na dobę. W wyniku wieloletnich obserwacji i badań epidemiologicznych, skonfrontowanych z badaniami in vitro na modelach tkankowych, zyskał opinię najbezpieczniejszego „gastrologicznie i nefrologicznie” klasycznego NLPZ [29–33]. Jego bezpieczeństwo u dzieci i dorosłych w dawkach OTC potwierdzono w wielu badaniach porównawczych z paracetamolem, jako złotym standardem bezpieczeństwa, podsumowanych w metaanalizach opublikowanych w 2009 i w 2010 r. [34, 35].
Dla lekarza rodzinnego i pediatry borykającego się u dziecka z ostrym bólem, np. w zapaleniu ucha środkowego, zapaleniu gardła, bolesnym kaszlu przy zapaleniu tchawicy, podstawowy problem stanowią pytania: który lek zastosować jako pierwszy i dlaczego, co robić, jeśli ból jest szczególnie intensywny i monoterapia nie wystarcza. Innymi słowy, czy wejść na wyższy szczebel leczenia przeciwbólowego, tak jak w bólach nowotworowych, czyli dodać słaby (drugi szczebel) czy silny (trzeci szczebel) opioid, czy też skojarzyć oba leki (paracetamol, ibuprofen), a więc wzmocnić pierwszy szczebel? 
Przeprowadzono szereg badań porównujących przeciwgorączkowe i przeciwbólowe działanie ibuprofenu i paracetamolu. Ostatnia najdoskonalsza metaanaliza Pierce i wsp. z 2010 r. wykazała, że u dzieci i u dorosłych w bólu i w gorączce ibuprofen w dawkach OTC jest lekiem silniejszym i szybciej działającym niż paracetamol [35].
To dlatego w zakażeniach dróg oddechowych, według polskich rekomendacji 2010, ibuprofen jest lekiem zalecanym jako pierwszy, pod warunkiem że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Można to zalecenie rozszerzyć na inne rodzaje bólu zapalnego, np. bóle zębów czy w tzw. jałowych zapaleniach, tj. bólach miesiączkowych, migrenie, bólach wzrostowych. Natomiast w zakażeniach przewodu pokarmowego, gdzie nawet niewielkie odwodnienie zwiększa typową dla NLPZ nefrotoksyczność, i z tego samego powodu w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, lekiem z wyboru jest paracetamol. Podobnie w ospie wietrznej i w półpaścu, z powodu przypadków posocznicy wywołanej przez paciorkowce ropotwórcze, lekiem z wyboru jest paracetamol [36, 37].
Zbadano także bezpieczeństwo łącznego stosowania obu leków – nie wykazano interakcji ani antagonizmu. Ostatecznie, na podstawie przeglądu systematycznego, uznano równoczesne stosowanie obu leków za bezpieczne. Należy zaznaczyć, że metabolizm wątrobowy obu leków jest odmienny (ibuprofen ulega transformacji z prawoskrętnego związku w czynny lewoskętny, a następnie hydroksylacji i kaboksylacji, natomiast paracetamol ulega sulfuryzacji i glukuronizacji, a w pozostałej części „detoksykacji” przez glutation) [38].
Co robić, gdy jednak ból, np. w ostrym zapaleniu ucha środkowego, nie ustępuje pomimo systematycznego podawania ibuprofenu w maksymalnej dawce? Można wzorem standardów leczenia bólów nowotworowych podać jednocześnie ibuprofen plus słaby opioid. Drugą możliwością jest łączne zastosowanie paracetamolu i ibuprofenu. W dwóch badaniach u młodzieży i dorosłych, w bólach związanych z zabiegiem stomatologicznym, wykazano, że łączne stosowanie 400 mg ibuprofenu i 1000 mg paracetamolu, czyli w maksymalnych dawkach OTC, skuteczniej redukuje ból niż każdy lek z osobna [39, 40]. Podobne jest doświadczenie kliniczne niektórych pediatrów, którzy stosują, w uzasadnionych przypadkach, kombinację 100 mg ibuprofenu i 125 mg paracetamolu w 5 ml, przede wszystkim w bardzo wysokiej gorączce. Lek ten u dzieci nie jes...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy