Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

25 czerwca 2019

NR 3 (Czerwiec 2019)

Fakty i mity: probiotyki, mikrobiota a mikrobiom
Artykuł opracowano na podstawie wykładu wygłoszonego na II Kongresie Forum Pediatrii Praktycznej, 19–20.05.2017 – Katowice Aktualizacja – czerwiec 2019

0 68

Przewód pokarmowy człowieka zasiedlony jest przez różnego typu mikroorganizmy, do których należą: bakterie, grzyby, drożdże, wirusy, pierwotniaki, płazińce. Wszystkie te żywe organizmy nazwane są łącznie „mikrobiota”, zaś terminem „mikrobiom” określamy zbiór genów reprezentowanych przez mikrobiota. Definicje: mikrobiota i mikrobiom w podanym układzie zależności nie mogą więc być stosowane zamiennie. Mikrobiota wykazuje ogromny potencjał metaboliczny, porównywalny do ludzkiej wątroby i zawiera większy zbiór informacji genetycznej niż genom zasiedlanego przez siebie gospodarza.

Wstanach zdrowia wszystkie mikroorganizmy, w tym także bakterie, znajdują się w stanie równowagi, który określamy terminem eubioza. W przypadku, kiedy równowaga ta z różnych powodów (np. antybiotykoterapii czy zmiany sposobu żywienia) zostaje zakłócona, powstaje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probioza). Obok preparatów probiotycznych w odtwarzaniu eubiozy stosowane są także prebiotyki, synbiotyki czy eubiotyki, a ostatnio istnieje możliwość stwierdzenia u gospodarza substancji zwanych postbiotykami. Posiadamy także dowody skuteczności działania osychobiotycznego probiotyków. Wymienione powyżej preparaty biologiczne znajdują zastosowanie zarówno w stanach fizjologicznych (np. podczas wysiłków fizycznych), jak i w patologii (terapia uzupełniająca różnych chorób). Badania genetyczne mikrobiomu w mikrobiocie prowadzone są od 2007 roku w ramach światowego projektu Human Microbiome Project.

Definicja i mechanizmy działania probiotyków


Podczas ostatnich kilkunastu lat badania nad skutecznością i bezpieczeństwem szczepów probiotycznych stały się przedmiotem co najmniej kilku tysięcy analiz klinicznych. Dodatkowo ocenia się celowość ich wykorzystania w licznych dziedzinach medycyny i przemysłu. Z jednej strony, często agresywna reklama, z drugiej – negatywne opinie – np. European Food Safety Authority (EFSA) – powodują uzasadnione wątpliwości co do właściwego ich wyboru i stosowania. Efektywność probiotyków potwierdzono zarówno w zapobieganiu biegunkom o zróżnicowanej etiologii, jak i w wiązaniu karcinogenów – a w konsekwencji prawdopodobnie w hamowaniu procesu nowotworzenia. Z innej strony, rozpowszechnienie produktów probiotycznych, zawierających nieudokumentowany i nieprzebadany skład bakteryjny i miejsce produkcji, doprowadziło do nadużywania teorii probiozy i powstania błędnych przekonań na temat „cudotwórczego” jej działania [1–7]. Probiotyki należy stosować jedynie w tych jednostkach chorobowych, w których korzyści z ich stosowania zostały potwierdzone za pomocą prawidłowo przeprowadzonych badań klinicznych. Właściwie prowadzona terapia probiotyczna stanowić może cenną i nieinwazyjną pomoc, a niekiedy wręcz alternatywę dla medycyny tradycyjnej. 


Probiotyki: definicja, status quo czy zmiana?


Probiotyki definiowane są jako „żywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich ilościach wywierają korzystny efekt zdrowotny u gospodarza”. Definicja ta, opracowana w 2001 roku i powszechnie stosowana [5], została niedawno przeanalizowana i potwierdzona (z niewielką korektą interpunkcyjną w wersji angielskiej) przez International Scientific Association for Probiotics & Prebiotics (ISAPP) [7]. Odstąpiono od twierdzenia, że działanie probiotyczne może także wykazywać samo DNA bakteryjne [4]. „Mikrobiota” – termin zaproponowany w 2001 r. przez Joshua Lederberg’a dla określenia całości ekologicznego środowiska złożonego z drobnoustrojów komensalnych, symbiotycznych oraz chorobotwórczych, które dzielą z człowiekiem przestrzeń życiową. 

„Mikrobiota” oznacza zbiór wszystkich drobnoustrojów bytujących w określonym środowisku (organizmie człowieka – gospodarzu), czyli: bakterii, grzybów, wirusów i archeonów, natomiast termin „mikrobiom” oznacza zbiór ich materiału genetycznego [65].


Taksonomia: rodzaj, gatunek, szczep


Przy omawianiu probiotyków ważne jest rozróżnienie rodzaju (np. Lactobacillus, Bifidobacterium), gatunku (np. L. rhamnosus) oraz szczepu (np. L. rhamnosus ATCC 53 103). Pełna charakterystyka taksonomiczna jest niezbędna dla celów badań naukowych. Dla celów reklamowych producenci mają prawo używać dowolnych nazw (np. LGG, Lactobacillus casei Defensis, Lactobacillus reuteri Protectis). W praktyce najczęściej stosowane są bakterie produkujące kwas mlekowy z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium. Poza nimi tradycyjnie do probiotyków zaliczane są m.in. drożdżaki i Saccharomyces boulardii [6].

Działanie probiotyków nie ma jednego, wspólnego dla wszystkich probiotyków – modelu (mechanizmu) biologicznego. Eksperci ISAPP uważają, że zasadniczo można jednak wyróżnić trzy główne mechanizmy [7]. Po pierwsze, mechanizmy powszechnie występujące, wspólne dla wielu rodzajów probiotyków. Należą do nich: ochrona przed kolonizacją; wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych; wpływ na pasaż jelitowy; stabilizacja/normalizacja mikrobioty; wpływ na zwiększoną odnowę enterocytów; konkurencja z patogenami. Po drugie, można wyróżnić częste mechanizmy wspólne dla poszczególnych gatunków. Mechanizmy te obejmują: wytwarzanie witamin; bezpośredni antagonizm; stabilizacje bariery jelitowej; metabolizm soli kwasów żółciowych; aktywność enzymatyczną; neutralizacje karcinogenów. Po trzecie – rzadkie mechanizmy, swoiste dla poszczególnych szczepów. Należą do nich: modulacja odpowiedzi odpornościowej; wytwarzanie specyficznych substancji bioaktywnych; działanie endokrynne i neurogenne. Mechanizm działania poszczególnych szczepów bakterii probiotycznych może być bardzo zróżnicowany. Wydaje się jednak mało prawdopodobne, aby jakikolwiek oceniany szczep prezentował wszystkie przedstawione mechanizmy działania. W chwili obecnej przeważa opinia, iż działania probiotyków są szczepozależne. Eksperci ISAPP są jednak zdania, że dostępne dane stwarzają podstawy do stwierdzenia, że istnieją pewne korzystne efekty wspólne dla wielu gatunków probiotyków; niektóre zaś są typowe tylko dla wybranych szczepów probiotycznych. Czas pokaże, czy stanowisko ISAPP zostanie powszechnie zaakceptowane przez środowiska naukowe i decyzyjne (np. przez EFSA). Dowodem na zasadność takiego poglądu jest obecna tendencja do tworzenia probiotyków wieloszczepowych [8, 9].


Klasyfikacja probiotyków


Eksperci ISAPP zaproponowali również klasyfikację produktów probiotycznych. Według ISAPP do produktów takich należą m.in. leki probiotyczne, produkty specjalnego przeznaczenia medycznego, produkty żywnościowe, probiotyki inne niż doustne, suplementy diety zawierające probiotyki, mleko modyfikowane z probiotykami. Natomiast termin probiotyki nie odnosi się do zabitych drobnoustrojów, substancji wytwarzanych przez drobnoustroje, jak również zawiesiny bakterii używanej do przeszczepów jelitowej mikrobioty [5, 7].

„Trzon” preparatów probiotycznych stanowią – wykorzystywane przez ludzkość od wieków – bakterie
kwasu mlekowego (LAB – Lacid Acid Bacteria). Są to w większości drobnoustroje z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium. Ich obecność w fermentowanych produktach żywnościowych, spożywanych tradycyjnie w wielu kulturach, jest wiarygodnym kryterium bezpieczeństwa stosowania. Pozytywne efekty zdrowotne związane z konsumpcją żywności bogatej w żywe kultury bakterii zostały odnotowane przez Pliniusza Starszego już w 76 r. n.e. Zalecał on spożywanie wspomnianych produktów chorym z dolegliwościami jelitowymi, rekonwalescentom oraz dzieciom. Dynamiczny rozwój koncepcji probiozy rozpoczął się w XX wieku. Za jej twórcę powszechnie przyjmuje się rosyjskiego mikrobiologa Ilię Miecznikowa. Jego słynne badanie będące podwaliną probiotykoterapii bazowało na wieloletnich obserwacjach rosyjskich i bułgarskich chłopów, słynących z „żelaznego” zdrowia i długowieczności (w rejonach tych spożywa się duże ilości tradycyjnego, gęstego jogurtu). Sformułował teorię, iż starzenie się organizmu wynika z produkcji toksyn przez patogenne bakterie występujące w jelitach, zaś dostarczanie do organizmu pożytecznych bakterii jogurtowych miało na celu wyparcie chorobotwórczych mikroorganizmów. W czasach współczesnych Miecznikowi uważano wszystkie bakterie za niebezpieczne, toteż jego teorię uważano za wysoce dyskusyjną: Czytelnik, który posiada małą wiedzę w tej dziedzinie, może być zdziwiony moimi zaleceniami, aby spożywać duże ilości bakterii, ponieważ ogólnie panuje przekonanie, że są one szkodliwe. Ta opinia jest błędna. Istnieje wiele dobroczynnych bakterii, wśród których pałeczki kwasu mlekowego zajmują poczesne miejsce [1]. Koncepcja probiozy zdobyła jednak pewne grono zwolenników, co doprowadziło do mody na dietę mleczną, panującą przez krótki czas w Europie. Wspomnieć należy, iż w opracowaniu swoich tez Miecznikow w dużej mierze oparł się na pracy polskiego naukowca, profesora J. Brudzińskiego. Słynny polski neurolog i pediatra postanowił podawać dzieciom z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi świeżą serwatkę zawierającą bakterie fermentacji mlekowej (Bact. Lactis aerog). Bakterie z rodzaju Bacillus, wytwarzając kwas mlekowy, obniżały pH w jelicie, co zaowocowało naturalnym, kwaśnym zapachem kału i wyraźną poprawą kliniczną u pacjentów [2]. Polską kontynuacją idei probiozy Miecznikowa były badania profesora C. Zychowicza wykazujące antagonizm szczepu Lactobacillus acidophillus względem Salmonella i Shigella sonnei. Obserwacje te wykorzystano z powodzeniem w praktyce [3].
Niestety przytoczone badania mają obecnie jedynie charakter poglądowy, ze względu na brak prawidłowej konstrukcji analizy (m.in. brak grupy kontrolnej). Obecnie wymaga się, aby efektywność szczepu probiotycznego w danej jednostce chorobowej została potwierdzona w przynajmniej jednej analizie klinicznej. Aktualnie obowiązująca definicja FAO/WHO z 2001 r. oraz ustalenia z roku 2014 r. i 2017 r. klasyfikują probiotyki jako żywe szczepy ściśle określonych drobnoustrojów (żywe mikroorganizmy), które podawane w odpowiednich ilościach wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza (konsumenta) [4, 5, 6]. Z definicji wynika, iż zasadniczym elementem powodzenia probiotykoterapii jest wykorzystanie konkretnego, dokładnie zidentyfikowanego szczepu, którego prozdrowotny wpływ został potwierdzony. Kluczem do sukcesu jest ponadto zastosowanie odpowiednio wysokiej dawki probiotyku. Nie ma jednej, uniwersalnej liczby bakterii, która wywierałaby pożądany efekt. Zarówno dobór szczepu, jak i jego dawkowanie zależy od typu jednostki chorobowej, której chcemy zapobiegać bądź którą będziemy leczyć. Przyjmowano także, że żywotność szczepów probiotycznych nie zawsze jest koniecznym kryterium [4]. Aktualnie uważa się, iż szczepy martwe (DNA bakteryjne) mogą być wykorzystywane kierunkowo dla stymulacji układu odpornościowego oraz łagodzenia objawów nietolerancji laktozy. Rozszerzając kryterium dobrego probiotyku, wspomnieć należy oczywiście o bezpieczeństwie stosowania oraz odporności na warunki panujące w przewodzie pokarmowym (sole żółci, niskie pH). Istotna jest także zdolność adhezji szczepu do nabłonka i do – choć krótkotrwałej – kolonizacji przewodu pokarmowego. Szczep uznany za probiotyczny musi być wyodrębniony z ludzkiego przewodu pokarmowego i prezentować aktywność antagonistyczną względem szeregu drobnoustrojów patogennych. 

Probiotyki według klasyfikacji ISAPP mogą być uznane jako: leki probiotyczne, produkty specjalnego przeznaczenia medycznego, produkty żywnościowe, suplementy diety, czy mleko modyfikowane zawierające bakterie probiotyczne. Według aktualnej klasyfikacji preparaty probiotyczne dzielimy na jedno- lub wieloszczepowe. W przypadku właściwie działających probiotyków jednoszczepowych widoczny jest zwykle pojedynczy cel i efekt kliniczny. Probiotyki wieloszczepowe zaś posiadają liczne cele i miejsca działania – stąd domniemanie, że są skuteczniejsze w profilaktyce (prewencji) niż w działaniu terapeutycznym. Przykładem probiotyku jednoszczepowego może być Lactobaccillus plantarum 299v; probiotyku wieloszczepowego (ten sam gatunek): Lactobaccillus acidophilus, Lactobaccillus casei, zaś probiotyku wielogatunkowego (szczepy różnych gatunków): Lactobaccillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum i Enterococcus faecium (ryc. 3).

Równowaga ekosystemu jelitowego (eubioza) stanowi podstawę prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Komórki odpornościowe występujące w przewodzie pokarmowym (ang. GALT) stanowią około 70% ludzkiego układu immunologicznego, zaś bakterie autochtoniczne swoiście z nimi oddziałują. Drobnoustroje kolonizujące środowisko jelit są jedynymi mikroorganizmami tolerowanymi przez organizm. Mechanizm ochrony przeciwbakteryjnej skutkuje bowiem szybką aktywacją układu odpornościowego w momencie rozpoznania domeny bakteryjnej. Wyjątkiem jest przewód pokarmowy. Drobnoustroje własne gospodarza nie tylko nie są eliminowane przez układ immunologiczny, lecz wręcz niezbędne dla jego aktywacji oraz prawidłowego funkcjonowania. Uważa się, iż probiotyki wykazują właściwości analogiczne do mikroorganizmów jelitowych, dzięki czemu wywierają korzystny wpływ na zdrowie. Postuluje się następujące mechanizmy działania szczepów probiotycznych:

  • Funkcja ochronna: tj. aktywność antagonistyczna względem szeregu patogenów: przyleganie do śluzówki jelit (bariera jelitowa), zajmowanie i enzymatyczna modyfikacja receptorów dla bakterii chorobotwórczych, wytwarzanie związków o aktywności bakteriostatycznej/bakteriobójczej (bakteriocyny, kwasy organiczne, nadtlenek wodoru, związki systemu laktoperoksydazy i inne), konkurencja o składniki pokarmowe, modyfikacja środowiska jelit na niekorzystne dla rozwoju szkodliwych drobnoustrojów (obniżenie pH); korzystny wpływ na perystaltykę jelitową; utrzymanie ciągłości błony śluzowej przewodu pokarmowego: pobudzanie sekrecji mucyny „uszczelniającej” nabłonek jelitowy, wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i poliamin (regeneracja nabłonka oraz wpływ na dojrzewanie komórek);
  • Funkcja trawienna: synteza witamin z grupy B, K oraz witaminy PP, zwiększanie puli enzymów trawiennych;
  • Funkcja odpornościowa: stymulacja układu odpornościowego – korzystna modyfikacja odpowiedzi komórkowej i humoralnej: pobudzanie syntezy przeciwciał, zwiększenie wytwarzania cytokin przeciwzapalnych i hamowanie produkcji prozapalnych, nasilenie procesu fagocytozy;
  • Funkcja przeciwnowotworowa: eliminacja związków mutagennych: wiązanie mutagenów w przewodzie pokarmowym, rozkład związków potencjalnie karcinogennych (nitrozaminy, pirolizaty aminokwasowe); wybiórcze hamowanie wzrostu bakterii syntetyzujących enzymy zaangażowane w karcinogenezę; wytwarzanie enzymów niszczących katalizatory zaangażowane w tworzenie karcinogenów (nitroreduktazy, azotoreduktazy).
     

 

Rola probiotyków w profilaktyce i leczeniu chorób


Dzięki wszechstronnej aktywności probiotyki znalazły zastosowanie w profilaktyce i terapii szeregu chorób. Najlepiej udokumentowana jest efektywność omawianych drobnoustrojów w terapii biegunek o zróżnicowanej etiologii. Biegunka stanowi poważny problem zdrowotny, zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych, u których jest częstokroć wskazaniem do hospitalizacji. U dzieci, zwłaszcza mniejszych, objawy biegunki często prowadzą do szybkiego odwodnienia. Działanie lekarza polega więc przede wszystkim na leczeniu objawowym, tj. stosowaniu doustnych płynów nawadniających. Zmniejszając liczbę luźnych, wodnistych stolców, probiotykoterapia okazała się skutecznym i efektywnym postępowaniem pomocniczym w tej chorobie. Ostra biegunka infekcyjna może być wywołana przez rotawirusy (i wiele innych wirusów), bakterie (Salmonella, Shigella, enteropatogenne szczepy E. coli i inne) i stosunkowo rzadko przez pierwotniaki (Cryptosporidium parvum, Giardia intestnalis). Według wyników metaanalizy przeprowadzonej w poprzednich latach skuteczność probiotyków w zapobieganiu i leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej zależy od [5, 6]:

  • rodzaju biegunki – najlepsze efekty osiąga się w przypadku biegunek rotawirusowych;
  • momentu podania – największą skuteczność obserwuje się, stosując suplementację na wczesnym etapie biegunki;
  • dawki – szacuje się, iż najefektywniejsza jest interwencja probiotykiem zawierającym minimum 1010–1011 jtk (jtk = jednostki tworzące kolonie);
  • zastosowanego szczepu – udokumentowana jest skuteczność Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) oraz niepatogennego drożdżaka Saccharomyces boulardii. 

Biegunka podróżnych stanowi odmianę biegunki infekcyjnej. Po pojęciem tym rozumiemy epizod gwałtownej w przebiegu biegunki, mający miejsce podczas podróży do krajów tropikalnych (zwłaszcza tych o niższym standardzie higienicznym). Biegunka tego typu ma z reguły podłoże bakteryjne. Najczęściej czynnik etiologiczny stanowią enterotoksyczne szczepy Escherichia coli, rzadziej Salmonella czy Shigella. Probiotyki wydają się być skuteczne w redukcji ryzyka wystąpienia tego typu biegunki.

Ryc. 1. Czynniki środowiskowe mające wpływ na prawidłowy rozwój mikrobioty (Cukrowska B., Znaczenie programowania mikrobiotycznego w rozwoju przewlekłych chorób nieinfekcyjnych, STANDARDY MEDYCZNE, „Pediatria” 2016, 13:808–818.)

 

Efektywnością wyróżnia się ponownie szczep LGG oraz Saccharomyces boulardii. [6]. Istotny problem stanowi ponadto biegunka towarzysząca antybiotykoterapii. Stosowanie antybiotyków jest jednym z podstawowych elementów zaburzających ekosystem bakterii jelitowych. Antybiotyk eliminuje nie tylko chorobotwórcze mikroorganizmy będące przyczyną infekcji, lecz również wysoce wrażliwe bakterie komensalne. Redukcja ich liczby stanowi czynnik sprzyjający namnażaniu drobnoustrojów potencjalnie patogennych, które w warunkach homeostazy występują w mniejszości. Częstym powikłaniem po antybiotykoterapii jest nadmierny rozwój Clostridium dificille, mogący prowadzić do rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego [7]. Ponieważ skala zjawiska jest niepokojąca (biegunkę poantybiotykową obserwuje się nawet u 40% dzieci poddanych interwencji), możliwość wykorzystania probiotyków w jej zapobieganiu stanowi przedmiot licznych analiz. Za szczepy efektywnie zmniejszające ryzyko wystąpienia choroby uważa się Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus sporogenes oraz Bifidobacterium lactis Bb12 [8, 9]. Przedstawiona w 2007 roku metaanaliza badań wykazała, iż jednoczasowe przyjmowanie preparatu probiotycznego w trakcie antybiotykoterapii zmniejsza ryzyko pojawienia się biegunki o około 50% w porównaniu z placebo. Probiotyk wpływa również na skrócenie czasu trwania dolegliwości. Jednocześnie autorzy podkreślają, iż minimalną skuteczną dawką bakterii w preparacie jest 5x109 jtk/dzień [10]. Podejmuje się ponadto próby wykorzystania szczepów Lactobacillus bulgaricus czy Lactobacillus acidophillus, jednak liczba badań jest nadal zbyt mała, aby wnioskować o ewentualnej ich skuteczności. Imponująca liczba analiz ukazujących efektywność probiotyków w terapii i profilaktyce biegunek sprawia, iż stały się już elementem standardowego postępowania w leczeniu omawianej jednostki chorobowej. 

Wzrost higieny – mimo oczywistej poprawy jakości życia – przyczynił się również do masowego rozwoju chorób alergicznych. Skuteczna walka z otaczającymi nas drobnoustrojami, poprzez wprowadzenie szczepień ochronnych czy powszechną antybiotykoterapię, „odciążyła” układ odpornościowy w walce z mikroorganizmami. W zamian nastąpiła nadmierna jego aktywizacja w odniesieniu do roztoczy, pyłków itp. Prozdrowotne bakterie dostarczane do organizmu wydają się łagodzić objawy alergii wziewnej. Szczep Lactobacillus casei Shirota przyczynił się do wyraźnego obniżenia stężenia IgE i podwyższenia IgM we krwi u pacjentów z alergią na pyłki traw [11]. Probiotyki znajdują również zastosowanie w alergii pokarmowej. Powiązanie pomiędzy dysbiozą przewodu pokarmowego a rozwojem alergii na pokarmy jest przedmiotem licznych analiz. Wielokrotnie obserwowano zaburzenia jakościowe i ilościowe bakterii przewodu pokarmowego u pacjentów z alergią. Łagodzenie objawów choroby przez podaż probiotyków może więc wynikać z tendencji do przywrócenia eubiozy. Istotną rolę odgrywa również wpływ probiotyków na układ odpornościowy, zwłaszcza zwiększone wydzielanie IgA, biorącej udział w eliminacji alergenów pokarmowych. 

Dodatkowo, dzięki tworzeniu wspomnianej wcześniej bariery jelitowej uszczelniającej nabłonek jelita, ograniczone zostaje dalsze przenikanie alergenów do ustroju i w konsekwencji wtórna alergizacja. Wielowymiarowe oddziaływanie bakterii obejmuje ponadto zdolność do transformacji struktury potencjalnego antygenu, dzięki czemu jego immunogenność znacznie maleje. Wykazano, że szczep LGG podawany ciężarnym, obciążonym atopią kobietom (ostatni trymestr ciąży) oraz ich nowo narodzonym dzieciom (pierwsze 6 miesięcy życia) istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zmian skórnych [12]. Obserwowano znaczącą redukcję występowania wyprysku atopowego, przy jednoczesnym braku efektu w odniesieniu do nieżytu nosa o podłożu alergicznym oraz astmy. Prawdopodobnie obserwowany efekt był wynikiem stymulacji limfocytów Th1 przy jednoczesnym hamowaniu odpowiedzi Th2, dzięki zwiększeniu syntezy TGF-beta. W innej metaanalizie nie wykazano natomiast skuteczności probiotyku w łagodzeniu już istniejących zmian atopowych [13].
 
Nieswoiste choroby zapalne jelit (NZJ) stanowią grupę chorób o nie w pełni ustalonej etiologii. Postuluje się udział czynników mikrobiologicznych, genetycznych oraz immunologicznych. Prawdopodobnie u pacjentów z omawianą jednostką chorobową układ odpornościowy przewodu pokarmowego próbuje eliminować drobnoustroje flory własnej gospodarza. Konsekwencją jest rozwój przewlekłego stanu zapalnego jelita. Istnieją również hipotezy, iż w rozwoju choroby kluczową rolę odgrywa jeden konkretny mikroorganizm, którego dotychczas nie udało się jednak wyizolować. Za udziałem czynnika mikrobiologicznego w rozwoju i podtrzymaniu stanu zapalnego przemawiają badania prowadzone na zwierzętach laboratoryjnych. U zwierząt jałowych (ang. germ-free), po umieszczeniu w środowisku bakteryjnym (fizjologicznym, niepatogennym) obserwowano rozwój stanu zapalnego. 

Kolejnym faktem przemawiającym za bakteryjnym podłożem choroby jest skuteczność antybiotyków w łagodzeniu zmian zapalnych u pacjentów z NZJ. Obserwuje się u nich ponadto wyraźną dysbiozę przewodu pokarmowego. Probiotyki, wykazując aktywność antagonistyczną względem szeregu drobnoustrojów patogennych oraz stymulując układ odpornościowy, mogą stać się terapią uzupełniającą dla tych pacjentów. Skuteczność terapii bakteryjnej potwierdzona została dla pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (colitis ulcerosa) oraz z zapaleniem zbiornika kałowego (pouchitis). Metaanaliza 24 randomizowanych badań wykazała najwyższą skuteczność probiotyków zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce pouchitis. U pacjentów tych celowe jest stosowanie probiotycznego koktajlu VSL#3, zawierającego 3 szczepy bakterii z rodzaju Bifidobacterium, 4 szczepy pałeczek z rodzaju Lactobacillus oraz Streptococcus thermophillus. W grupie pacjentów z colitis ulcerosa rzeczywistą zdolność w podtrzymaniu remisji choroby wykazuje probiotyczny szczep Escherichia coli Nissle 1917. Okazał się być on równie skuteczny co tradycyjna terapia mesalazyną czy basalazyną. Pożądane efekty osiągnięto ponadto, suplementując pacjentów preparatem VSL#3 oraz mieszaniną szczepów Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum i Lactobacillus acidophillus. Żaden z testowanych probiotyków nie okazał się natomiast skuteczny w łagodzeniu stanu zapalnego lub podtrzymaniu remisji u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna [14]. Przewlekły charakter choroby oraz konieczność stosowania inwazyjnych terapii w grupie pacjentów objętych NZJ skłania ku dalszym analizom oceniającym efektywność probiotykoterapii.

W przeciwieństwie do nieswoistych chorób zapalnych, u pacjentów z zespołem jelita nadwrażliwego (ZJD) nie obserwuje się zmian organicznych w przewodzie pokarmowym. Znaczna część odczuwanych dolegliwości jest jednakże analogiczna. U pacjentów z zaburzeniami czynnościowymi obserwuje się bóle brzucha, biegunki, zaparcia, wzdęcia, gazy, nudności, wymioty i inne. Z uwagi na ograniczone możliwości terapeutyczne, probiotyki mogą stanowić istotną pomoc dla pacjentów z ZJD. Wyraźne ograniczenie obserwowanych dolegliwości zanotowano, suplementując pacjentów szczepem Lactobacillus plantarum 299 V. Nieliczne doniesienia wskazują również na skuteczność złożonego preparatu VSL#3 oraz Bifidobacterium infantis i Lactobacillus acidophillus. 

Preparaty probiotyczne okazały się równie skuteczne w terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori. Ich działanie jest w tym przypadku dwojakie: nie tylko poprawiają tolerancję samego leczenia, lecz także zwiększają jego skuteczność. Uważa się, iż korzystne efekty probiotykoterapii są wynikiem antagonizmu szczepów probiotycznych względem patogennej bakterii. Właściwości takie obserwowane są zwłaszcza w odniesieniu do szczepów Lactobacillus. Badania wykazały zdolność omawianych drobnoustrojów do hamowania (redukcji) aktywności ureazy wytwarzanej przez H. pylori. Enzym ten bierze udział w rozkładzie mocznika, dzięki czemu zobojętnia kwas solny w żołądku. Takie działanie umożliwia bakterii przetrwanie w niekorzystnym środowisku, toteż blokowanie działania enzymu odgrywa istotną rolę w walce z patogenem. Eliminacja bakterii z ludzkiego organizmu jest prawdopodobnie również wynikiem współzawodnictwa o niszę życiową oraz substancje odżywcze. Efektywność probiotyków w zakażeniu H. pylori ma wielkie znaczenie zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych. Skuteczność terapii trójlekowej jest u nich mniejsza aniżeli u osób dorosłych. Problemem jest też rosnąca wielolekooporność Helicobacter na stosowane w terapii antybiotyki. Dołączenie Lactobacillus casei do stosowanej terapii eradykacyjnej zwiększyło skuteczność leczenia o 30% [15]. Pojawiają się doniesienia o efektywności Saccharomyces boulardii i Lactobacillus johnsonii La1 w hamowaniu zakażenia H. pylori oraz poprawę tolerancji terapii eradykacyjnej w grupie suplementowanej tymi probiotykami, ustąpienie dolegliwości bólowych, nudności, wymiotów oraz luźnych stolców [16]. Wydawało się, iż rutynowe stosowanie szczepów probiotycznych w eliminacji patogennej bakterii jest jak najbardziej uzasadnione, nie tylko ze względu na poprawę parametrów leczenia, lecz również jakości życia pacjenta. Prezentowane podejście może jednak ulec zmianie, w świetle wyników badań eksperymentalnych [17] na zwierzętach laboratoryjnych z owrzodzoną śluzówką żołądka, które wykazały wzrost wykładników zapalnych po spożyciu szczepu LGG. Odkrycie to stoi w sprzeczności z szeregiem przeprowadzonych dotychczas badań. Rola probiotyków w terapii zakażenia H. pylori pozostaje więc kwestia otwartą. 

Działanie bakterii kwasu mlekowego wykorzystywane jest również w łagodzeniu objawów nietolerancji laktozy. Obserwowane po spożyciu produktów mlecznych dolegliwości (bóle brzucha, wzdęcia, biegunka) są wynikiem ograniczonej aktywności enzymu rozkładającego laktozę – laktazy. Wzbogacenie pokarmu w żywe bakterie, dostarczające własnej puli enzymu, korzystnie wpływa na tolerancję produktu laktozowego. Z tego względu spożywanie jogurtów i innej fermentowanej żywności mlecznej nie powoduje dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego u osób nietolerujących cukru mlecznego. Przyszłościowe wydaje się wzbogacanie produktów mlecznych w bakterie probiotyczne, które w znacznym stopniu ograniczą działania niepożądane. Możliwość bezobjawowej konsumpcji substancji pochodzenia mlecznego (czyli brak alergii na białka mleka krowiego i nietolerancji laktozy) jest wysoce istotne w profilaktyce osteoporozy, dzięki zwiększeniu przyswajanej puli wapnia w organizmie. Ma to szczególne znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży w okresie rozwojowym, a także prawidłowej realizacji założeń żywieniowych programu Unii Europejskiej zwanego dawniej „Szklanka mleka w szkole”, realizowanego w Polsce od kilkunastu lat.

Dyskutowaną aktualnie kwestią są antynowotworowe i antymiażdżycowe właściwości probiotyków. Jak wcześniej wspomniano, szczepy probiotyczne hamują rozwój drobnoustrojów zdolnych do konwersji prokarcinogenów (związków potencjalnie rakotwórczych) w karcinogeny. Obniżają również aktywność enzymów zaangażowanych w proces nowotworzenia. Co więcej, wiążą związki mutagenne w przewodzie pokarmowym, dzięki czemu wchłanianie i kontakt szkodliwej substancji z nabłonkiem jelita ulega znacznemu skróceniu. Składową tych działań jest postulowane działanie antynowotworowe szczepów probiotycznych. Analizy przeprowadzone na liniach komórkowych dały obiecujące rezultaty, jednakże wysunięcie wniosków o rzeczywistej skuteczności probiotyków w hamowaniu procesu karcinogenezy wymaga dalszych badań. Dzięki swej wielokierunkowej aktywności probiotyki wydają się odgrywać rolę w hamowaniu rozwoju miażdżycy. Jest to spowodowane wpływem na gospodarkę lipidową. Scharakteryzowane bakterie, dzięki zdolności do modyfikacji ekosystemu bakterii autochtonicznych, wpływają pośrednio na metabolizm kwasów tłuszczowych, przemianę cholesterolu oraz tłuszczów w wątrobie. Dzięki konwersji do koprostanolu obniżają stężenie cholesterolu we krwi. Probiotyki wieloszczepowe mają wpływ na metabolizm. W dwóch dawkach podano (LD: 2.5x109 CFU/d i HD: 1x1010 CFU/d) probiotyk wieloszczepowy (Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lacto-coccus lactis W19, Lactococcus lactis W58) – przez 12 tygodni (kontrola placebo). Oceniano parametry sercowo-metaboliczne oraz czynnościowe i biochemiczne markery naczyniowe u otyłych kobiet. W obu grupach uzyskano poprawę badanych parametrów [66].


Wnioski

 

  • Suplementacja wysoką dawką Sanprobi Barrier (1x1010 CFU/d) wpływa korzystnie na stężenie LPS i poprawia wykładniki kardiometaboliczne, tj. obwód pasa, masę tkanki tłuszczowej, zawartość podskórnej tkanki tłuszczowej wyrażonej w %, stężenie kwasu moczowego, cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów, glukozy oraz insuliny, a także wskaźnik HOMA-IR. 
  • Suplementacja niższą dawką Sanprobi Barrier (2.5x109 CFU/d) wpływa korzystnie na obwód pasa, masę tkanki tłuszczowej wyrażonej zarówno w kg jak i %, zawartość podskórnej i brzusznej tkanki tłuszczowej wyrażone w %, stężenie insuliny,cholesterolu całkowitego i LDL oraz wskaźnika HOMA-IR [67].

Badanie celowości stosowania probiotyków przed transplantacją wątroby – podawano 4-szczepowy probiotyk zawierający 3 x 109 CFU: Lactococcus lactis PB411, Lactobacillus casei PB121, Lactobacillus acidophilus PB111 i Bifidobacterium bifidum PB211).

  • Stałe podawanie probiotyków przed transplantacją nie wpływa na obniżenie śmiertelności pooperacyjnej (ocena po dziewięciu dniach), ale zmniejsza zakażenie pooperacyjne (ocena po 30 dniach od zabiegu) i poprawia wczesne parametry funkcji biochemicznej przeszczepionego narządu [68].

Z uwagi na wagę problemu rola probiotyków w profilaktyce chorób cywilizacyjnych, do których przede wszystkim należy nadwaga i otyłość (coraz modniejsza jest teoria, że przyczyna obu tych chorób „leży w jelitach”), zespół metaboliczny, cukrzyca typu II czy nadciśnienie, jest aktualnie przedmiotem intensywnych badań, w tym nie tylko mikrobiologicznych, ale i genetycznych [18].


Oś mózgowo-jelitowa


W ciągu ostatnich kilkunastu lat bardzo modnym i nośnym tematem stały się wzajemne zależności pomiędzy bakteriami, zasiedlającymi przewód pokarmowy, a ośrodkowym układem nerwowym. Zależnościom tym przypisywano wpływ zarówno na stan zdrowia, jak i na wystąpienie różnego typu chorób z grupy uwarunkowanych metabolicznie, immunologicznie oraz zapalnie. Mikrobiota – których główną składową są bakterie jelitowe znajdujące się zarówno w świetle jelita, jak i w jego ścianie – postrzegane są przez badaczy jako nowy, samodzielny choć nieodizolowany od innych organ. Stwierdzono ponad wszelką wątpliwość, że istnieje tzw. oś mózgowo-jelitowa, określana niekiedy bardziej szczegółowo jako wielokierunkowe powiązanie: mikrobiota–jelito–mózg [19, 20].

Różni badacze – niestety zamiennie – używali różnych określeń na składową bieguna jelitowego tej osi: mikroflora, bakterie, mikrobiom, mikrobiota itp. Określenia te nie są jednoznaczne i nie mogą, według współczesnych definicji, być używane zamiennie. W przewodzie pokarmowym znajduje się niezliczona ilość różnego typu bakterii, grzybów, drożdży czy pierwotniaków zindywidualizowana dla każdej osoby na świecie, uwzględniając szerokość geograficzną oraz sposób żywienia [21, 22, 23, 24, 25]. Wymienione powyżej wszystkie żywe organizmy znajdujące się w przewodzie pokarmowym człowieka nazwane zostały w 2001 roku przez J. Lederberga „ludzką mikrobiotą”. Natomiast „mikrobiomem” nazwano katalog genów reprezentowany przez mikrobiotę [26, 27, 28]. Tak więc bakterie to nie mikrobiota, a jedynie jego część. Oś mózgowo-jelitowa mająca dwa bieguny (mózgowy i jelitowy) komunikuje się pomiędzy tymi biegunami dwukierunkowo, włączając różnorodne mechanizmy. Wśród nich wymieniamy: bezpośrednią aktywację nerwów błędnych, produkcję cząsteczek metabolicznych, np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (które wpływają na odżywianie nabłonka jelitowego i zapobiegają tzw. przepuszczalności ściany jelitowej), bezpośrednią produkcję albo syntezę neurotransmiterów (włączając w to serotoninę) czy wreszcie aktywację ścieżek układu odpornościowego, wliczając w to produkcję i uwalnianie przez mikrobiota cytokin albo innych cząsteczek zapalnych [29, 30].

 

 

Rycina 1. System mikrobiota-jelito-mózg (SMJM). Proponowana rola SMJM w modulowaniu reakcji na stres. 
Mikrobiota komunikuje się z osią jelitowo-mózgową za pośrednictwem mediatorów z komórek nabłonkowych, komórek odpornościowych i neuronów mających wpływ na odpowiedź behawioralną. Z drugiej strony stres może wpływać na zaburzenia żołądkowo-jelitowe bezpośrednio za pośrednictwem osi jelitowo-mózgowej lub pośrednio poprzez interakcje jelitowo-drobnoustrojowe. Nieprawidłowy mikrobiota (dysbioza) zmienia metabolizm drobnoustrojów i syntezę mediatorów (np. poprzez odpornościowe i enteroendokrynne komórki), które mogą łatwo uzyskać dostęp do mózgu. 
Skróty: AUN- autonomiczny układ nerwowy; JUN-jelitowy układ nerwowy.
 

 

Są to wszystko sygnały działające z przewodu pokarmowego na ośrodkowy układ nerwowy. W stronę przeciwną działa najsilniejszy sygnał, jakim jest stres, włączający również oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową, który może modyfikować w różny sposób jelitową mikrobiotę [31, 32]. Opisane zależności nie pozostawiają w świetle obecnych badań żadnych wątpliwości, że interakcje między mikrobiotą a ośrodkowym układem nerwowym są nie tylko możliwe w aspekcie metabolicznym, immunologicznym i zapalnym, ale mogą także modyfikować stan psychiczny naszego ustroju, włączając procesy nerwowe czy endokrynne [33, 34]. Zdrowie więc w tym aspekcie postrzegane jest z definicji nie tylko jako brak choroby, ale jako równowaga mikrobioty w różnych okresach życia człowieka w odniesieniu do składu ilościowego i jakościowego bakterii jelitowych. Poprzez różne mechanizmy mikrobiota wpływa również na model snu człowieka (dziecka), a także modyfikuje procesy pamięciowe i poznawcze ośrodkowego układu nerwowego. Udowodniono, że stan dysbiozy występuje w przebiegu takich chorób jak: alkoholizm, zespół przewlekłego zmęczenia, fibromialgia czy zespół niespokojnych kończyn. Prowadzone są także badania nad rolą mikrobioty w stwardnieniu rozsianym i neurologicznej manifestacji celiakii. Poczynione obserwacje skłaniają do założeń teoretycznych rozważających wprowadzenie zmian w składzie ilościowym i jakościowym diety oraz prebiotyków i probiotyków w leczeniu tych chorób ośrodkowego układu nerwowego [35,...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy