Dołącz do czytelników
Brak wyników

POLIPRAGMAZJA , Otwarty dostęp

26 sierpnia 2019

NR 4 (Sierpień 2019)

Interakcje ziół z lekami przeciwdepresyjnymi

519

Leki roślinne są aktualnie coraz częściej stosowane, oprócz leczenia oficjalnego, jako preparaty wspomagające w terapii zaburzeń depresyjnych. W monoterapii cechują się one zwykle dobrym profilem bezpieczeństwa, a niektóre z nich mają udokumentowane w badaniach klinicznych skuteczne działanie w depresji o małym i umiarkowanym nasileniu. Mimo, że zastosowanie preparatów ziołowych wydaje się być tutaj bardzo zachęcające, to jednak podczas ich łączenia z antydepresantami zawsze należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Składniki aktywne występujące w roślinach leczniczych mogą wpływać zarówno na farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę równoczasowo stosowanej farmakoterapii, prowadząc często do nasilenia bądź osłabienia jej skuteczności oraz działań niepożądanych.

Problem interakcji zachodzących pomiędzy jednocześnie stosowanymi lekami, czy to roślinnymi i farmaceutycznymi, czy samymi farmaceutykami, jest często bagatelizowany. Tymczasem może on prowadzić do konsekwencji ryzykownych dla zdrowia, a niekiedy nawet życia pacjenta. Politerapia jest szczególnie niebezpieczna, gdy chory leczony jest przez kilku specjalistów jednocześnie, którzy nie są informowani, jakie leki zażywa dany pacjent. Dodatkowo chory może równocześnie zakupić preparaty dostępne bez recepty oraz suplementy diety, co jeszcze pogłębia problem. Należy pamiętać o tym, że prawdopodobieństwo interakcji nasila się w związku z zaawansowanym i bardzo młodym wiekiem. Ponadto czynnikiem zwiększonego ryzyka są zaburzenia czynności wątroby oraz nerek, a także stany takie, jak odwodnienie, zakażenia, choroby metaboliczne czy zaburzenia układu hormonalnego. Bardziej narażone na wystąpienie interakcji są kobiety. Warto podkreślić, że szczególne ryzyko pojawiania się interakcji wiąże się z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym [1].
Dane epidemiologiczne wskazują, że depresja z roku na rok staje się coraz bardziej istotnym problemem klinicznym w społeczeństwie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, choroba ta dotyka aktualnie ponad 350 mln ludzi na świecie [2], w ciągu ostatnich 10 lat ich liczba wzrosła o ponad 18%. W Polsce zmaga się z nią 1,5 mln osób, a jedynie co trzecia spośród nich podejmuje leczenie [3]. 
Leki roślinne są aktualnie coraz częściej stosowane, oprócz leczenia oficjalnego, jako preparaty wspomagające w terapii zaburzeń depresyjnych. Badania kliniczne wskazują na skuteczność wielu z nich w depresji o małym oraz umiarkowanym nasileniu. Zważywszy na to, że są one zwykle dobrze tolerowane przez pacjentów, mogą stanowić atrakcyjną alternatywę bądź wsparcie terapii farmakologicznej. Wykazano możliwe synergistyczne działanie preparatów standardowo stosowanych w leczeniu depresji oraz leków ziołowych. Mimo, że zastosowanie tych ostatnich wydaje się bardzo zachęcające, to jednak podczas ich łączenia z antydepresantami zawsze należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Mogą one mieć różny charakter, możliwy jest nie tylko efekt korzystny, ale także następstwa niebezpieczne dla zdrowia oraz życia pacjenta. 
U podłoża wzajemnych interakcji leżą rozmaite mechanizmy działające na różnych etapach drogi, jaką każdy lek pokonuje w organizmie – od momentu jego podania do usunięcia z ustroju człowieka. Są to tzw. interakcje farmakokinetyczne, które występują na etapie wchłaniania, metabolizmu, a także w fazie eliminacji substancji czynnych z ustroju. Należy brać również pod uwagę interakcje farmakodynamiczne, kiedy to lek ziołowy oraz syntetyczny działają na te same punkty uchwytu, takie jak enzym lub receptor, a także układ sprzężenia zwrotnego prowadzący do wyregulowania określonej funkcji organizmu [4].
W ośrodku krakowskim przeprowadzono analizę niepożądanych następstw interakcji leków psychotropowych z produktami leczniczymi i suplementami diety zawierającymi wyciągi roślinne. W tym celu dokonano przeglądu działań niepożądanych, jakie wystąpiły u 147 pacjentów leczonych lekami psychotropowymi łącznie z preparatami ziołowymi. Surowcami, których jednoczesne stosowanie z lekami przeciwdepresyjnymi najczęściej prowadziło do wystąpienia interakcji i powikłań o rozmaitym charakterze, były: miłorząb japoński (27,45% powikłań), żeń-szeń (25,5%), różeniec górski (15,7%) oraz ostropest plamisty (11,8%). Niekorzystne interakcje z preparatami ziołowymi dotyczyły w głównej mierze leków z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) lub serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI)
Do najczęściej spotykanych konsekwencji tych interakcji należały powikłania krwotoczne oraz zespół serotoninowy. Te pierwsze zwykle były następstwem stosowania preparatów miłorzębu japońskiego, natomiast zespół serotoninowy występował najczęściej na skutek łączenia farmakoterapii z wyciągami z żeń-szenia. Stwierdzono go również podczas łączenia antydepresantów z bakopą (Bacopa monnieri). Połączenia SSRI z ostropestem plamistym, żeń-szeniem czy jeżówką wiązały się z pojedynczymi przypadkami zaburzeń seksualnych (priapizm i/lub zaburzenia ejakulacji) [5]. Oczywiście wiele innych surowców również może powodować tego typu interakcje. Warto zwrócić uwagę choćby na często stosowany w fitoterapii depresji dziurawiec, który jest jednym z najbardziej znanych surowców zielarskich generujących interakcje z jednocześnie stosowanymi lekami farmaceutycznymi. Należy jednak podkreślić, że preparaty na bazie tej rośliny leczniczej w monoterapii cechują się dobrym profilem bezpieczeństwa.
 

Tab. 1. Interakcje leków przeciwdepresyjnych z lekami ziołowymi i suplementami diety [6]
Lek ziołowy/suplement diety Lek przeciwdepresyjny Mechanizm i następstwo interakcji
ziele dziurawca zwyczajnego TLPD, citalopram indukcja izoenzymów CYP1A2, 2D6 i
3A4, zmniejszenie stężenia
i skuteczności LPD
ziele dziurawca zwyczajnego leki przeciwdepresyjne
o serotoninergicznym mechanizmie
działania
hamowanie SERT – ryzyko zespołu
serotoninowego
korzeń żeń-szenia I-MAO nasilenie działania I-MAO
ekstrakty metanolowe ze szparaga
dzikiego
I-MAO hamowanie MAO, nasilenie działania
I-MAO
pieprz metystynowy TLPD, SSRI, mianseryna hamowanie CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4 – zwiększenie stężenia LPD i ryzyka
wystąpienia powikłań

Skróty: TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI – inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, I-MAO – inhibitory monoaminooksydazy, SERT – transporter serotoniny (5-HTP)


Interakcje farmakokinetyczne

Do najczęściej występujących interakcji między lekami farmakologicznymi a ziołowymi należą zależności o charakterze farmakokinetycznym, czyli takie, które powodują zmianę stężenia leku w płynach ustrojowych. Mogą one zamanifestować się podczas procesów wchłaniania, metabolizmu (biotransformacji) bądź wydalania substancji z organizmu. 
Wiele związków roślinnych wykazuje właściwości indukowania glikoproteiny P, tzw. białka oporności wielolekowej. Powoduje to przyspieszenie usuwania innych jednocześnie zażywanych leków z komórek. Glikoproteina P występuje w licznych tkankach ludzkiego organizmu, m.in. w nabłonku jelita cienkiego i grubego, na powierzchni kanalikowej hepatocytów oraz w śródbłonku naczyń ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wchodzi w skład bariery krew–mózg. Obecność glikoproteiny P wykazano także w błonach komórkowych astrocytów i pericytów. Prawdopodobnie bierze ona udział w regulacji procesów transportu leków w całym ośrodkowym układzie nerwowym, zarówno na poziomie komórkowym, jak i subkomórkowym [7]. Przykładem rośliny wpływającej na aktywność glikoproteiny P jest dziurawiec. Substancje czynne występujące w tym surowcu powodują zwiększenie jej aktywności, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia jednocześnie stosowanych antydepresantów. 
Doustne przyjmowanie preparatów dziurawca przez okres 14 dni powodowało u zdrowych ochotników 1,4-krotne zwiększenie ekspresji genu glikoproteiny P [8]. Substratami dla glikoproteiny P spośród leków przeciwdepresyjnych są przykładowo sertralina, fluoksetyna, paroksetyna, amitryptylina, citalopram, dezypramina, doksepina, fluwoksamina, imipramina, nortryptylina, trimipramina, wenlafaksyna [9]. Nie oznacza to jednak, że jednoczesne stosowanie dziurawca z takimi lekami, jak fluoksetyna czy sertralina zmniejszy skuteczność ich działania. Okazuje się, że w przypadku leków z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, do których należą wspomniane wyżej antydepresanty, znacznie bardziej istotne są interakcje w fazie farmakodynamicznej, które zostały scharakteryzowane niżej. Na skutek tych interakcji może dojść do niebezpiecznego dla życia zespołu serotoninowego, wiążącego się z nasileniem działania leków przeciwdepresyjnych, a nie osłabieniem ich efektywności. Zatem dziurawiec wykazuje z jednej strony działanie antagonistyczne w stosunku do leków przeciwdepresyjnych, wpływając na ich farmakokinetykę, z drugiej natomiast może nasilać ich działanie poprzez wpływ na poziom neuroprzekaźników w mózgu.
Oddziaływanie związków występujących w roślinach leczniczych na procesy biotransformacji leków przeciwdepresyjnych może powodować wiele interakcji. Substancje czynne występujące w surowcach zielarskich mogą zarówno przyspieszać, jak i spowalniać metabolizm wątrobowy. Większość leków, w tym specyfiki o działaniu przeciwdepresyjnym, jest metabolizowana przez cytochrom CYP3A4, zatem związki roślinne wpływające na ten enzym również będą miały szczególne znaczenie w generowaniu interakcji. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji, należy zachować ostrożność w stosowaniu jednocześnie leków metabolizowanych przez określone enzymy cytochromu P450 oraz wpływających na nie związków roślinnych, a także surowców, w których one występują. Należy jednak podkreślić, że większość aktualnie dostępnych wyników prowadzonych w tym obszarze badań, opartych jest na eksperymentach prowadzonych w warunkach in vitro bądź na zwierzętach. Wyniki tych dociekań nie zawsze mają przełożenie na to, co się dzieje w obrębie organizmu ludzkiego. Dopiero dane z badań klinicznych mogą dostarczyć wiarygodnych informacji na temat rzeczywistego ryzyka wystąpienia takich interakcji. 
 

Tab. 2. Leki przeciwdepresyjne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 [5]
Izoenzym CYP450 Leki przeciwdepresyjne
CYP1A2  amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluwoksamina, mirtazapina
CYP2C9 amitryptylina, fluoksetyna, mirtazapina, sertralina
CYP2C19 amitryptylina, imipramina, klomipramina, citalopram, escitalopram, moklobemid
CYP2D6 amitryptylina, imipramina, klomipramina, citalopram, dezipramina, fluoksetyna,
fluwoksamina, maprotylina, mianseryna, mirtazapina, nefazodon, nortryptylina,
paroksetyna, trazodon, wenlafaksyna
CYP3A4 amitryptylina, imipramina, citalopram, escitalopram, mirtazapina, nefazodon,
reboksetyna, sertralina


Ostropest plamisty

Przykładem surowca, co do którego istnieją wątpliwości, jaka jest siła wpływu jego ekstraktu na aktywność enzymów wątrobowych, jest ostropest plamisty (Sylibum marianum). W badaniach in vitro wykazano jego działanie hamujące na izoenzymy CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C8, co oznacza, że jednoczesne stosowanie ekstraktów z ostropestu oraz innych leków (w tym leków przeciwdepresyjnych) może wiązać się ze spowolnieniem metabolizmu, a tym samym zwiększeniem ich stężenia w płynach ustrojowych. Wyników tych jednoznacznie nie potwierdziły jednak badania kliniczne. Być może było to spowodowane użyciem w analizach laboratoryjnych zbyt dużych stężeń sylimaryny, takich, jakie nie są osiągalne w warunkach ludzkiego organizmu. W innych badaniach klinicznych zauważono, że farmakokinetyka silimaryny różni się u osób zdrowych oraz z zaburzeniami pracy wątroby, takimi jak wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz niealkoholowe stłuszczenie tego narządu [10]. Poza nielicznymi wyjątkami (np. jednoczesne stosowanie metronidazolu i sylimaryny), nie obserwowano wpływu wyciągów z ostropestu na metabolizm leków u badanych osób [11]. Mimo tych zachęcających wyników, warto nadmienić, że opisano przypadki negatywnych konsekwencji jednoczesnego stosowania sylimaryny z lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak wenlafaksyna (hepatotoksyczność, żółtaczka), a także z sertraliną i agomelatyną (oba leki jednocześnie + ostropest, hepatotoksyczność). Powszechnie wiadomo, że wyciągi z ostropestu plamistego należą do leków ziołowych o działaniu ochronnym w stosunku do komórek wątrobowych. Jednak w sytuacji, kiedy dochodzi do zwiększenia stężenia jednocześnie stosowanych leków pod wpływem hamowania cytochromu P450, skutek jego działania może być przeciwny. Wiąże się to z nasileniem działania hepatotoksycznego równoczasowo zażywanych farmaceutyków z powodu zwiększenia ich stężenia w płynach ustrojowych [5]. 

Dziurawiec

Dziurawiec w wielu mechanizmach wpływa na farmakokinetykę leków przeciwdepresyjnych. Przeprowadzono badania kliniczne na 12 pacjentach leczonych amitryptyliną. Jest to lek z grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, który blokuje transport neuroprzekaźników noradrenaliny i serotoniny z przestrzeni synaptycznej z powrotem do neuronu, czyli hamuje wychwyt zwrotny tych substancji. W efekcie dochodzi do wzrostu ich stężenia w synapsach, przez co zwiększa się ich działanie na odpowiednie receptory [12]. Badani otrzymali pojedynczą dawkę ekstraktu z dziurawca (900 mg) pierwszego dnia badania, następnie kontynuowano leczenie przez 12–14 dni amitryptyliną (75 mg dwa razy na dobę), po czym ponownie dodano dziurawiec (900 mg/dzień) na kolejne 14–16 dni. Farmakokinetykę amitryptyliny porównywano przed i po leczeniu ekstraktem ziołowym. Podawanie preparatu na bazie Hipericum perforatum doprowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia pola pod krzywą stężenia w osoczu w czasie jednego odstępu między dawkami amitryptyliny o 22% (p = 0,03) i nortryptyliny o 41% (p = 0,002), a także wszystkich hydroksylowanych metabolitów, z wyjątkiem 10-E-hydroksynortryptyliny. Stężenia amitryptyliny i metabolitów hydroksylowanych w osoczu zmniejszały się stopniowo, podczas gdy stężenia nortryptyliny było znacznie zmniejszone już po 3 dniach leczenia skojarzonego z preparatem dziurawca. Autorzy uznali, że wyjaśnieniem tej interakcji farmakokinetycznej jest indukcja enzymów cytochromu P-450 lub transporterów leków (glikoproteiny P) przez ekstrakt z dziurawca. Lekarze powinni być świadomi tej interakcji podczas leczenia pacjentów amitryptyliną [13].
Jednoczesne zażywanie dziurawca oraz innych leków nie zawsze prowadzi jednak do interakcji. Przeprowadzono badania kliniczne na 8 zdrowych ochotnikach (przedział wiekowy 24–43 lata), podczas którego stosowano karbamazepinę jednocześnie z zielem św. Jana. Karbamazepina jest lekiem o działaniu przeciwdrgawkowym oraz stabilizującym nastrój. Osoby badane otrzymywały 100 mg karbamazepiny dwa razy dziennie przez 3 dni, 200 mg dwa razy dziennie przez kolejne 3 dni, a następnie 400 mg raz dziennie przez 14 dni. Po tym czasie pacjenci przyjmowali 300 mg ziela dziurawca zwyczajnego (preparat standaryzowany na zawartość 0,3% hiperycyny) 3 razy dziennie z posiłkami i karbamazepiną przez kolejne 14 dni. Nie stwierdzono istotnych różnic przed oraz po podaniu dziurawca zwyczajnego w maksymalnym stężeniu karbamazepiny we krwi osób badanych [14]. Taki wynik badania może wiązać się z tym, że karbamazepina jest metabolizowana nie tylko przez CYP3A4, ale także przez inne izoformy cytochromu P450, takie jak CYP2C8, którego aktywność nie jest indukowana przez substancje czynne dziurawca [15].

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne mogą wystąpić zawsze wtedy, gdy reagujące ze sobą substancje działają w tym samym miejscu (na ten sam enzym lub receptor) lub działają na układ sprzężenia zwrotnego prowadzący do wyregulowania pewnej funkcji organizmu [4]. Do znanych punktów uchwytu leków przeciwdepresyjnych należą enzymy rozkładające neuroprzekaźniki, takie jak oksydazy monoaminowe (w skrócie MAO), przede wszystkim MAO-A. Ważne znaczenie w praktyce klinicznej ma także hamowanie zwrotnego wychwytu neuroprzekaźników, takich jak serotonina czy noradrenalina. 
Na skutek aktywności MAO dochodzi do zmniejszenia stężenia neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej. Niedobór neurotransmiterów (np. serotoniny czy noradrenaliny) często leży w patomechanizmie stanów depresyjnych, dlatego zahamowanie ich rozkładu jest jednym z możliwych mechanizmów działania przeciwdepresyjnego. Inhibitory monoaminooksydazy to preparaty, które jako pierwsze zostały wprowadzone w celu leczenia depresji. Historia stosowania tych leków w psychiatrii liczy sobie ponad 60 lat. Zaczęła się, gdy przypadkowo odkryto właściwości przeciwdepresyjne leku przeciwgruźliczego (iproniazydu) i zaczęto go wykorzystywać w leczeniu depresji. Dość szybko okazało się jednak, że ta grupa antydepresantów charakteryzuje się występowaniem licznych interakcji oraz groźnych działań niepożądanych, co znacznie osłabiło początkowy entuzjazm [16]. Mimo wielu niekorzystnych cech, jakimi charakteryzują się inhibitory MAO, leki te mają nadal zastosowanie w leczeniu depresji. Trzecia generacja inhibitorów monoaminooksydazy – selektywne inhibitory MAO-A (np. moklobemid) – wykorzystywana jest m.in. w leczeniu atypowych postaci depresji (np. z dużym lękiem czy silnymi objawami wegetatywnymi) [17]. 
Spośród związków występujących w roślinach leczniczych, wiele ma właściwości hamowania aktywności oksydaz monoaminowych. Należą do nich m.in. flawonoidy oraz niektóre składniki olejków eterycznych. Przykładowo eugenol występujący w olejku goździkowym może powodować interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi. Ten związek grupy pochodnych fenylopropanu należy do znanych inhibitorów MAO. Wykazano jego hamujący wpływ na monoaminooksydazę typu A oraz w mniejszym stopniu typu B [18]. Eugenol jest głównym składnikiem olejku z pąków kwiatowych goździkowca korzennego (Eugenia caryophyllata), gdzie występuje w ilości 73,5–96,9% [18]. Warto zwrócić uwagę także na olejek cynamonowy z liści (zawartość eugenolu 68,6–87,0%) czy bazyliowy (Ocimum basilicum – zawartość eugenolu 62,9%, Ocimum sanctum – 31,9–50,4%). W badaniach na zwierzętach wykazano przeciwdepresyjne działanie eugenolu [17]. W związku z tym, że wiele leków stosowanych w farmakoterapii depresji wykazuje podobny mechanizm działania, należy ostrożnie stosować olejki eteryczne zawierające eugenol podczas leczenia farmakologicznego tej choroby. Ryzyko interakcji jest jednak przede wszystkim możliwe wtedy, gdy olejki eteryczne stosowane są doustnie [18]. Do leków, które mogą wchodzić w interakcje z eugenolem, należą moklobenid, selegilina, fenalazyna, izokarboksazyd oraz tranylcypromina [18]. 
Leki z grupy SSRI mogą prowadzić do interakcji z substancjami czynnymi działającymi na hemostazę, konsekwencją czego może być występowanie krwawień. Mechanizm pojawiania się tego typu działań niepożądanych polega na hamowaniu wychwytu serotoniny z krwioobiegu przez płytki krwi. W rezultacie następuje zmniejszenie ich zawartości w tych komórkach krwi oraz zaburzenia w procesie krzepnięcia, które należą do działań niepożądanych występujących podczas terapii za pomocą SSRI [5]. Leki ziołowe o działaniu rozrzedzającym krew mogą nasilać tego typu następstwa, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania, monitorując choćby parametry krzepliwości krwi, takie jak wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego (international normalized ratio – INR). Opisano przypadki występowania krwawień na skutek jednoczesnego stosowania preparatów miłorzębu japońskiego z lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak fluoksetyna (krwawienia z nosa), paroksetyna...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy