Dołącz do czytelników
Brak wyników

POLIPRAGMAZJA , Otwarty dostęp

26 sierpnia 2019

NR 4 (Sierpień 2019)

Interakcje ziół z lekami przeciwdepresyjnymi

0 167

Leki roślinne są aktualnie coraz częściej stosowane, oprócz leczenia oficjalnego, jako preparaty wspomagające w terapii zaburzeń depresyjnych. W monoterapii cechują się one zwykle dobrym profilem bezpieczeństwa, a niektóre z nich mają udokumentowane w badaniach klinicznych skuteczne działanie w depresji o małym i umiarkowanym nasileniu. Mimo, że zastosowanie preparatów ziołowych wydaje się być tutaj bardzo zachęcające, to jednak podczas ich łączenia z antydepresantami zawsze należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Składniki aktywne występujące w roślinach leczniczych mogą wpływać zarówno na farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę równoczasowo stosowanej farmakoterapii, prowadząc często do nasilenia bądź osłabienia jej skuteczności oraz działań niepożądanych.

Problem interakcji zachodzących pomiędzy jednocześnie stosowanymi lekami, czy to roślinnymi i farmaceutycznymi, czy samymi farmaceutykami, jest często bagatelizowany. Tymczasem może on prowadzić do konsekwencji ryzykownych dla zdrowia, a niekiedy nawet życia pacjenta. Politerapia jest szczególnie niebezpieczna, gdy chory leczony jest przez kilku specjalistów jednocześnie, którzy nie są informowani, jakie leki zażywa dany pacjent. Dodatkowo chory może równocześnie zakupić preparaty dostępne bez recepty oraz suplementy diety, co jeszcze pogłębia problem. Należy pamiętać o tym, że prawdopodobieństwo interakcji nasila się w związku z zaawansowanym i bardzo młodym wiekiem. Ponadto czynnikiem zwiększonego ryzyka są zaburzenia czynności wątroby oraz nerek, a także stany takie, jak odwodnienie, zakażenia, choroby metaboliczne czy zaburzenia układu hormonalnego. Bardziej narażone na wystąpienie interakcji są kobiety. Warto podkreślić, że szczególne ryzyko pojawiania się interakcji wiąże się z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym [1].
Dane epidemiologiczne wskazują, że depresja z roku na rok staje się coraz bardziej istotnym problemem klinicznym w społeczeństwie. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, choroba ta dotyka aktualnie ponad 350 mln ludzi na świecie [2], w ciągu ostatnich 10 lat ich liczba wzrosła o ponad 18%. W Polsce zmaga się z nią 1,5 mln osób, a jedynie co trzecia spośród nich podejmuje leczenie [3]. 
Leki roślinne są aktualnie coraz częściej stosowane, oprócz leczenia oficjalnego, jako preparaty wspomagające w terapii zaburzeń depresyjnych. Badania kliniczne wskazują na skuteczność wielu z nich w depresji o małym oraz umiarkowanym nasileniu. Zważywszy na to, że są one zwykle dobrze tolerowane przez pacjentów, mogą stanowić atrakcyjną alternatywę bądź wsparcie terapii farmakologicznej. Wykazano możliwe synergistyczne działanie preparatów standardowo stosowanych w leczeniu depresji oraz leków ziołowych. Mimo, że zastosowanie tych ostatnich wydaje się bardzo zachęcające, to jednak podczas ich łączenia z antydepresantami zawsze należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Mogą one mieć różny charakter, możliwy jest nie tylko efekt korzystny, ale także następstwa niebezpieczne dla zdrowia oraz życia pacjenta. 
U podłoża wzajemnych interakcji leżą rozmaite mechanizmy działające na różnych etapach drogi, jaką każdy lek pokonuje w organizmie – od momentu jego podania do usunięcia z ustroju człowieka. Są to tzw. interakcje farmakokinetyczne, które występują na etapie wchłaniania, metabolizmu, a także w fazie eliminacji substancji czynnych z ustroju. Należy brać również pod uwagę interakcje farmakodynamiczne, kiedy to lek ziołowy oraz syntetyczny działają na te same punkty uchwytu, takie jak enzym lub receptor, a także układ sprzężenia zwrotnego prowadzący do wyregulowania określonej funkcji organizmu [4].
W ośrodku krakowskim przeprowadzono analizę niepożądanych następstw interakcji leków psychotropowych z produktami leczniczymi i suplementami diety zawierającymi wyciągi roślinne. W tym celu dokonano przeglądu działań niepożądanych, jakie wystąpiły u 147 pacjentów leczonych lekami psychotropowymi łącznie z preparatami ziołowymi. Surowcami, których jednoczesne stosowanie z lekami przeciwdepresyjnymi najczęściej prowadziło do wystąpienia interakcji i powikłań o rozmaitym charakterze, były: miłorząb japoński (27,45% powikłań), żeń-szeń (25,5%), różeniec górski (15,7%) oraz ostropest plamisty (11,8%). Niekorzystne interakcje z preparatami ziołowymi dotyczyły w głównej mierze leków z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) lub serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI)
Do najczęściej spotykanych konsekwencji tych interakcji należały powikłania krwotoczne oraz zespół serotoninowy. Te pierwsze zwykle były następstwem stosowania preparatów miłorzębu japońskiego, natomiast zespół serotoninowy występował najczęściej na skutek łączenia farmakoterapii z wyciągami z żeń-szenia. Stwierdzono go również podczas łączenia antydepresantów z bakopą (Bacopa monnieri). Połączenia SSRI z ostropestem plamistym, żeń-szeniem czy jeżówką wiązały się z pojedynczymi przypadkami zaburzeń seksualnych (priapizm i/lub zaburzenia ejakulacji) [5]. Oczywiście wiele innych surowców również może powodować tego typu interakcje. Warto zwrócić uwagę choćby na często stosowany w fitoterapii depresji dziurawiec, który jest jednym z najbardziej znanych surowców zielarskich generujących interakcje z jednocześnie stosowanymi lekami farmaceutycznymi. Należy jednak podkreślić, że preparaty na bazie tej rośliny leczniczej w monoterapii cechują się dobrym profilem bezpieczeństwa.
 

Tab. 1. Interakcje leków przeciwdepresyjnych z lekami ziołowymi i suplementami diety [6]
Lek ziołowy/suplement diety Lek przeciwdepresyjny Mechanizm i następstwo interakcji
ziele dziurawca zwyczajnego TLPD, citalopram indukcja izoenzymów CYP1A2, 2D6 i
3A4, zmniejszenie stężenia
i skuteczności LPD
ziele dziurawca zwyczajnego leki przeciwdepresyjne
o serotoninergicznym mechanizmie
działania
hamowanie SERT – ryzyko zespołu
serotoninowego
korzeń żeń-szenia I-MAO nasilenie działania I-MAO
ekstrakty metanolowe ze szparaga
dzikiego
I-MAO hamowanie MAO, nasilenie działania
I-MAO
pieprz metystynowy TLPD, SSRI, mianseryna hamowanie CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
3A4 – zwiększenie stężenia LPD i ryzyka
wystąpienia powikłań

Skróty: TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI – inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, I-MAO – inhibitory monoaminooksydazy, SERT – transporter serotoniny (5-HTP)


Interakcje farmakokinetyczne

Do najczęściej występujących interakcji między lekami farmakologicznymi a ziołowymi należą zależności o charakterze farmakokinetycznym, czyli takie, które powodują zmianę stężenia leku w płynach ustrojowych. Mogą one zamanifestować się podczas procesów wchłaniania, metabolizmu (biotransformacji) bądź wydalania substancji z organizmu. 
Wiele związków roślinnych wykazuje właściwości indukowania glikoproteiny P, tzw. białka oporności wielolekowej. Powoduje to przyspieszenie usuwania innych jednocześnie zażywanych leków z komórek. Glikoproteina P występuje w licznych tkankach ludzkiego organizmu, m.in. w nabłonku jelita cienkiego i grubego, na powierzchni kanalikowej hepatocytów oraz w śródbłonku naczyń ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wchodzi w skład bariery krew–mózg. Obecność glikoproteiny P wykazano także w błonach komórkowych astrocytów i pericytów. Prawdopodobnie bierze ona udział w regulacji procesów transportu leków w całym ośrodkowym układzie nerwowym, zarówno na poziomie komórkowym, jak i subkomórkowym [7]. Przykładem rośliny wpływającej na aktywność glikoproteiny P jest dziurawiec. Substancje czynne występujące w tym surowcu powodują zwiększenie jej aktywności, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia jednocześnie stosowanych antydepresantów. 
Doustne przyjmowanie preparatów dziurawca przez okres 14 dni powodowało u zdrowych ochotników 1,4-krotne zwiększenie ekspresji genu glikoproteiny P [8]. Substratami dla glikoproteiny P spośród leków przeciwdepresyjnych są przykładowo sertralina, fluoksetyna, paroksetyna, amitryptylina, citalopram, dezypramina, doksepina, fluwoksamina, imipramina, nortryptylina, trimipramina, wenlafaksyna [9]. Nie oznacza to jednak, że jednoczesne stosowanie dziurawca z takimi lekami, jak fluoksetyna czy sertralina zmniejszy skuteczność ich działania. Okazuje się, że w przypadku leków z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, do których należą wspomniane wyżej antydepresanty, znacznie bardziej istotne są interakcje w fazie farmakodynamicznej, które zostały scharakteryzowane niżej. Na skutek tych interakcji może dojść do niebezpiecznego dla życia zespołu serotoninowego, wiążącego się z nasileniem działania leków przeciwdepresyjnych, a nie osłabieniem ich efektywności. Zatem dziurawiec wykazuje z jednej strony działanie antagonistyczne w stosunku do leków przeciwdepresyjnych, wpływając na ich farmakokinetykę, z drugiej natomiast może nasilać ich działanie poprzez wpływ na poziom neuroprzekaźników w mózgu.
Oddziaływanie związków występujących w roślinach leczniczych na procesy biotransformacji leków przeciwdepresyjnych może powodować wiele interakcji. Substancje czynne występujące w surowcach zielarskich mogą zarówno przyspieszać, jak i spowalniać metabolizm wątrobowy. Większość leków, w tym specyfiki o działaniu przeciwdepresyjnym, jest metabolizowana przez cytochrom CYP3A4, zatem związki roślinne wpływające na ten enzym również będą miały szczególne znaczenie w generowaniu interakcji. Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji, należy zachować ostrożność w stosowaniu jednocześnie leków metabolizowanych przez określone enzymy cytochromu P450 oraz wpływających na nie związków roślinnych, a także surowców, w których one występują. Należy jednak podkreślić, że większość aktualnie dostępnych wyników prowadzonych w tym obszarze badań, opartych jest na eksperymentach prowadzonych w warunkach in vitro bądź na zwierzętach. Wyniki tych dociekań nie zawsze mają przełożenie na to, co się dzieje w obrębie organizmu ludzkiego. Dopiero dane z badań klinicznych mogą dostarczyć wiarygodnych informacji na temat rzeczywistego ryzyka wystąpienia takich interakcji. 
 

Tab. 2. Leki przeciwdepresyjne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 [5]
Izoenzym CYP450 Leki przeciwdepresyjne
CYP1A2  amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluwoksamina, mirtazapina
CYP2C9 amitryptylina, fluoksetyna, mirtazapina, sertralina
CYP2C19 amitryptylina, imipramina, klomipramina, citalopram, escitalopram, moklobemid
CYP2D6 amitryptylina, imipramina, klomipramina, citalopram, dezipramina, fluoksetyna,
fluwoksamina, maprotylina, mianseryna, mirtazapina, nefazodon, nortryptylina,
paroksetyna, trazodon, wenlafaksyna
CYP3A4 amitryptylina, imipramina, citalopram, escitalopram, mirtazapina, nefazodon,
reboksetyna, sertralina


Ostropest plamisty

Przykładem surowca, co do którego istnieją wątpliwości, jaka jest siła wpływu jego ekstraktu na aktywność enzymów wątrobowych, jest ostropest plamisty (Sylibum marianum). W badaniach in vitro wykazano jego działanie hamujące na izoenzymy CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C8, co oznacza, że jednoczesne stosowanie ekstraktów z ostropestu oraz innych leków (w tym leków przeciwdepresyjnych) może wiązać się ze spowolnieniem metabolizmu, a tym samym zwiększeniem ich stężenia w płynach ustrojowych. Wyników tych jednoznacznie nie potwierdziły jednak badania kliniczne. Być może było to spowodowane użyciem w analizach laboratoryjnych zbyt dużych stężeń sylimaryny, takich, jakie nie są osiągalne w warunkach ludzkiego organizmu. W innych badaniach klinicznych zauważono, że farmakokinetyka silimaryny różni się u osób zdrowych oraz z zaburzeniami pracy wątroby, takimi jak wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz niealkoholowe stłuszczenie tego narządu [10]. Poza nielicznymi wyjątkami (np. jednoczesne stosowanie metronidazolu i sylimaryny), nie obserwowano wpływu wyciągów z ostropestu na metabolizm leków u badanych osób [11]. Mimo tych zachęcających wyników, warto nadmienić, że opisano przypadki negatywnych konsekwencji jednoczesnego stosowania sylimaryny z lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak wenlafaksyna (hepatotoksyczność, żółtaczka), a także z sertraliną i agomelatyną (oba leki jednocześnie + ostropest, hepatotoksyczność). Powszechnie wiadomo, że wyciągi z ostropestu plamistego należą do leków ziołowych o działaniu ochronnym w stosunku do komórek wątrobowych. Jednak w sytuacji, kiedy dochodzi do zwiększenia stężenia jednocześnie stosowanych leków pod wpływem hamowania cytochromu P450, skutek jego działania może być przeciwny. Wiąże się to z nasileniem działania hepatotoksycznego równoczasowo zażywanych farmaceutyków z powodu zwiększenia ich stężenia w płynach ustrojowych [5]. 

Dziurawiec

Dziurawiec w wielu mechanizmach wpływa na farmakokinetykę leków przeciwdepresyjnych. Przeprowadzono badania kliniczne na 12 pacjentach leczonych amitryptyliną. Jest to lek z grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, który blokuje transport neuroprzekaźników noradrenaliny i serotoniny z przestrzeni synaptycznej z powrotem do neuronu, czyli hamuje wychwyt zwrotny tych substancji. W efekcie dochodzi do wzrostu ich stężenia w synapsach, przez co zwiększa się ich działanie na odpowiednie receptory [12]. Badani otrzymali pojedynczą dawkę ekstraktu z dziurawca (900 mg) pierwszego dnia badania, następnie kontynuowano leczenie przez 12–14 dni amitryptyliną (75 mg dwa razy na dobę), po czym ponownie dodano dziurawiec (900 mg/dzień) na kolejne 14–16 dni. Farmakokinetykę amitryptyliny porównywano przed i po leczeniu ekstraktem ziołowym. Podawanie preparatu na bazie Hipericum perforatum doprowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia pola pod krzywą stężenia w osoczu w czasie jednego odstępu między dawkami amitryptyliny o 22% (p = 0,03) i nortryptyliny o 41% (p = 0,002), a także wszystkich hydroksylowanych metabolitów, z wyjątkiem 10-E-hydroksynortryptyliny. Stężenia amitryptyliny i metabolitów hydroksylowanych w osoczu zmniejszały się stopniowo, podczas gdy stężenia nortryptyliny było znacznie zmniejszone już po 3 dniach leczenia skojarzonego z preparatem dziurawca. Autorzy uznali, że wyjaśnieniem tej interakcji farmakokinetycznej jest indukcja enzymów cytochromu P-450 lub transporterów leków (glikoproteiny P) przez ekstrakt z dziurawca. Lekarze powinni być świadomi tej interakcji podczas leczenia pacjentów amitryptyliną [13].
Jednoczesne zażywanie dziurawca oraz innych leków nie zawsze prowadzi jednak do interakcji. Przeprowadzono badania kliniczne na 8 zdrowych ochotnikach (przedział wiekowy 24–43 lata), podczas którego stosowano karbamazepinę jednocześnie z zielem św. Jana. Karbamazepina jest lekiem o działaniu przeciwdrgawkowym oraz stabilizującym nastrój. Osoby badane otrzymywały 100 mg karbamazepiny dwa razy dziennie przez 3 dni, 200 mg dwa razy dziennie przez kolejne 3 dni, a następnie 400 mg raz dziennie przez 14 dni. Po tym czasie pacjenci przyjmowali 300 mg ziela dziurawca zwyczajnego (preparat standaryzowany na zawartość 0,3% hiperycyny) 3 razy dziennie z posiłkami i karbamazepiną przez kolejne 14 dni. Nie stwierdzono istotnych różnic przed oraz po podaniu dziurawca zwyczajnego w maksymalnym stężeniu karbamazepiny we krwi osób badanych [14]. Taki wynik badania może wiązać się z tym, że karbamazepina jest metabolizowana nie tylko przez CYP3A4, ale także przez inne izoformy cytochromu P450, takie jak CYP2C8, którego aktywność nie jest indukowana przez substancje czynne dziurawca [15].

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne mogą wystąpić zawsze wtedy, gdy reagujące ze sobą substancje działają w tym samym miejscu (na ten sam enzym lub receptor) lub działają na układ sprzężenia zwrotnego prowadzący do wyregulowania pewnej funkcji organizmu [4]. Do znanych punktów uchwytu leków przeciwdepresyjnych należą enzymy rozkładające neuroprzekaźniki, takie jak oksydazy monoaminowe (w skrócie MAO), przede wszystkim MAO-A. Ważne znaczenie w praktyce klinicznej ma także hamowanie zwrotnego wychwytu neuroprzekaźników, takich jak serotonina czy noradrenalina. 
Na skutek aktywności MAO dochodzi do zmniejszenia stężenia neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej. Niedobór neurotransmiterów (np. serotoniny czy noradrenaliny) często leży w patomechanizmie stanów depresyjnych, dlatego zahamowanie ich rozkładu jest jednym z możliwych mechanizmów działania przeciwdepresyjnego. Inhibitory monoaminooksydazy to preparaty, które jako pierwsze zostały wprowadzone w celu leczenia depresji. Historia stosowania tych leków w psychiatrii liczy sobie ponad 60 lat. Zaczęła się, gdy przypadkowo odkryto właściwości przeciwdepresyjne leku przeciwgruźliczego (iproniazydu) i zaczęto go wykorzystywać w leczeniu depresji. Dość szybko okazało się jednak, że ta grupa antydepresantów charakteryzuje się występowaniem licznych interakcji oraz groźnych działań niepożądanych, co znacznie osłabiło początkowy entuzjazm [16]. Mimo wielu niekorzystnych cech, jakimi charakteryzują się inhibitory MAO, leki te mają nadal zastosowanie w leczeniu depresji. Trzecia generacja inhibitorów monoaminooksydazy – selektywne inhibitory MAO-A (np. moklobemid) – wykorzystywana jest m.in. w leczeniu atypowych postaci depresji (np. z dużym lękiem czy silnymi objawami wegetatywnymi) [17]. 
Spośród związków występujących w roślinach leczniczych, wiele ma właściwości hamowania aktywności oksydaz monoaminowych. Należą do nich m.in. flawonoidy oraz niektóre składniki olejków eterycznych. Przykładowo eugenol występujący w olejku goździkowym może powodować interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi. Ten związek grupy pochodnych fenylopropanu należy do znanych inhibitorów MAO. Wykazano jego hamujący wpływ na monoaminooksydazę typu A oraz w mniejszym stopniu typu B [18]. Eugenol jest głównym składnikiem olejku z pąków kwiatowych goździkowca korzennego (Eugenia caryophyllata), gdzie występuje w ilości 73,5–96,9% [18]. Warto zwrócić uwagę także na olejek cynamonowy z liści (zawartość eugenolu 68,6–87,0%) czy bazyliowy (Ocimum basilicum – zawartość eugenolu 62,9%, Ocimum sanctum – 31,9–50,4%). W badaniach na zwierzętach wykazano przeciwdepresyjne działanie eugenolu [17]. W związku z tym, że wiele leków stosowanych w farmakoterapii depresji wykazuje podobny mechanizm działania, należy ostrożnie stosować olejki eteryczne zawierające eugenol podczas leczenia farmakologicznego tej choroby. Ryzyko interakcji jest jednak przede wszystkim możliwe wtedy, gdy olejki eteryczne stosowane są doustnie [18]. Do leków, które mogą wchodzić w interakcje z eugenolem, należą moklobenid, selegilina, fenalazyna, izokarboksazyd oraz tranylcypromina [18]. 
Leki z grupy SSRI mogą prowadzić do interakcji z substancjami czynnymi działającymi na hemostazę, konsekwencją czego może być występowanie krwawień. Mechanizm pojawiania się tego typu działań niepożądanych polega na hamowaniu wychwytu serotoniny z krwioobiegu przez płytki krwi. W rezultacie następuje zmniejszenie ich zawartości w tych komórkach krwi oraz zaburzenia w procesie krzepnięcia, które należą do działań niepożądanych występujących podczas terapii za pomocą SSRI [5]. Leki ziołowe o działaniu rozrzedzającym krew mogą nasilać tego typu następstwa, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania, monitorując choćby parametry krzepliwości krwi, takie jak wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego (international normalized ratio – INR). Opisano przypadki występowania krwawień na skutek jednoczesnego stosowania preparatów miłorzębu japońskiego z lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak fluoksetyna (krwawienia z nosa), paroksetyna [krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z przewodu pokarmowego, z układu oddechowego], sertalina (krwawienie z przewodu pokarmowego, z nosa oraz z dróg rodnych), duloksetyna (krwawienie z przewodu pokarmowego) [19]. Ryzyko powikłań krwotocznych po lekach blokujących wychwyt zwrotny serotoniny zależy od ich powinowactwa do transportera serotoninowego i innych mechanizmów farmakodynamicznych. Duże ryzyko wiąże się ze stosowaniem paroksetyny, duloksetyny, sertraliny oraz fluoksetyny. Pośrednie ryzyko ma miejsce przy leczeniu za pomocą citalopramu, fluwoksaminy i wenlafaksyny, natomiast trazodon i wortioksetyna są tutaj najmniej niebezpieczne. Do innych surowców zielarskich o działaniu rozrzedzającym krew należą korzeń szałwii czerownokorzeniowej (Dan shen, Salvia miltiorrhiza), korzeń żeń-szenia (Panax sp.) oraz arcydzięgla chińskiego (Angelica sinensis). Także czosnek spożywany w dużych dawkach powyżej 5 g świeżej bulwy dziennie może nasilać działanie leków rozrzedzających krew, podobnie jest w przypadku imbiru (Zingiber officinale) przy dawce większej niż 4 g suszonego surowca [1].

Syndrom serotoninowy 

Zespół serotoninowy jest ciężkim, potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem, które występuje na skutek jednoczesnego podawania leków nasilających neurotransmisję serotoninergiczną w obrębie OUN. Charakteryzuje się on wystąpieniem objawów, takich jak zmiana zachowania, upośledzone napięcie mięśniowe, drżenia, objawowa niestabilność układu autonomicznego i hipertermia. Diagnostyka zespołu serotoninowego obejmuje potwierdzenie wystąpienia wspomnianych wyżej objawów u chorego oraz wykluczenie zakażenia, zatrucia, złośliwego zespołu neuroleptycznego, stanu związanego z odstawieniem alkoholu i hipertermii złośliwej [1]. 
Leki wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne to przede wszystkim SSRI. Do tej grupy spośród leków przeciwdepresyjnych zarejestrowanych w Polsce należą fluoksetyna, fluwoksamina, citalopram, escitalopram, paroksetyna oraz sertralina. Mechanizm ich działania w OUN polega na nasilaniu neurotransmisji serotoninergicznej przez selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny z szczeliny synaptycznej [20]. Należy pamiętać o tym, że wiele surowców zielarskich o aktywności przeciwdepresyjnej wykazuje także wpływ na stężenie serotoniny w mózgu, co może skutkować pojawieniem się interakcji przy jednoczesnym ich zażywaniu z SSRI. Do takich surowców należy dziurawiec, żeń-szeń oraz gałka muszkatołowa [21]. Także inne leki przeciwdepresyjne, takie jak MAO, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, a także aminokwas tryptofan – będący prekursorem serotoniny – stosowane w połączeniach mogą doprowadzić do nasilenia transmisji serotoninergicznej [22].
Zespół serotoninowy może być także konsekwencją interakcji farmakokinetycznych, kiedy pod wpływem jednocześnie stosowanych preparatów ziołowych dochodzi do spowolnienia metabolizmu leków przeciwdepresyjnych, czego konsekwencją może być nadmierne nasilenie neurotransmisji serotoninergicznej. W literaturze opisano przypadek 28-letniej kobiety z zaburzeniami odżywiania, która przyjmowała fluoksetynę w dawce 60 mg na dobę przez rok oraz dziurawiec zwyczajny (dawka i częstotliwość nie została podana) przez miesiąc. Po zastosowaniu eletryptanu (lek przeciwmigrenowy) w dawce 40 mg na dobę przez 3 dni pojawiły się u niej drgawki, splątanie umysłowe oraz utrata przytomności. Poprzednie łączne użycie eletryptanu i fluoksetyny nie powodowało żadnych działań niepożądanych. Po przyjęciu do szpitala u pacjentki rozwinęła się ostra rabdomioliza i przemijająca niewydolność nerek. Stwierdzono zespół serotoninowy, wycofano się z używania wszystkich leków, objawy stopniowo ustępowały w ciągu 10 dni [23].
Opisano także interakcje na skutek połączenia fluoksetyny z marihuaną. Kobieta w wieku 21 lat z 9-letnią historią bulimii oraz depresji przyjmowała fluoksetynę w dawce 20 mg na dobę. Miesiąc po czasie rozpoczęcia terapii, ok. 2 dni po wypaleniu dwóch skrętów konopii (marihuany) doświadczyła poczucia komfortu, zwiększonej energii, hiperseksualności oraz gadatliwości. Objawy te przechodziły następnie w halucynacje, z powodu których pacjentka była hospitalizowana. Stan manii i podniecenia kontrolowano u niej za pomocą lorazepamu i perfenazyny, po ok. 8 dniach stan kliniczny w dużej mierze powrócił do normy. Nie jest do końca jasne, jakie były powody tego typu interakcji, ale autorzy raportu wskazują, że jeden z aktywnych składników konopii – dronabinol (Δ9-tetrahydrokannabinol), podobnie jak fluoksetyna, jest silnym inhibitorem wychwytu serotoniny. Zatem najprawdopodobniej doszło do nadmiernego nasilenia przewodnictwa serotoninergicznego u tej pacjentki [24].

Interakcje synergistyczne – działanie korzystne

Nie zawsze jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych oraz leków syntetycznych może prowadzić do niepożądanych konsekwencji. Niekiedy warto rozważyć zastosowanie dodatkowego wsparcia dla leczenia oficjalnego, gdyż – jak się okazuje – są sytuacje, kiedy może to dać korzystne efekty kliniczne. Surowcem, dla którego nie obserwowano niekorzystnych interakcji przy połączeniu z farmakologicznym leczeniem przeciwdepresyjnym, jest lawenda lekarska oraz olejek lawendowy. 
Objawy pobudzenia, lęku i bezsenności są częste wśród pacjentów z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi (major depressive disorder – MDD) w pierwszych tygodniach leczenia psychiatrycznego. Znaczna liczba chorych na skutek tych doświadczeń odmawia przyjmowania leków farmaceutycznych, aby uniknąć skutków ubocznych. Badania kliniczne wykazały, że kapsułki z olejkiem lawendowym (Lavandula angustifolia, preparat Lasea, 80 mg olejku/kapsułkę), mają działanie przeciwlękowe porównywalne z lorazepamem i znacznie zmniejszają bezsenność oraz pobudzenie u pacjentów bez depresji. Na podstawie tych wyjściowych badań dokonano retrospektywnej analizy przypadków pod kątem skuteczności preparatu na bazie tego olejku eterycznego u pacjentów z MDD oraz objawami lęku, bezsenności i pobudzenia psychomotorycznego. Przeanalizowano retrospektywnie 8 przypadków w odniesieniu do dawki, czasu trwania leczenia, możliwych działań niepożądanych i skuteczności takiego preparatu. Jego efektywność mierzono zmianą skali punktowej oceny depresji wg Hamiltona (HAMD-17). W 6 przypadkach połączenie preparatu na bazie olejku lawendowego oraz leku przeciwdepresyjnego spowodowało zmniejszenie objawów MDD. U 6 osób zaobserwowano również zmniejszenie pobudzenia. Lęk psychiczny zmniejszył się w 5, a lęk somatyczny w 4 przypadkach, natomiast poprawa w zakresie problemów ze snem (bezsenność przed snem i bezsenność) nastąpiła u 3 pacjentów. Wyniki pokazują, że olejek lawendowy zmniejsza niektóre objawy związane z lękiem i zaburzenia snu u pacjentów z MDD. Ponadto zaobserwowano znaczne zmniejszenie pobudzenia psychomotorycznego u osób badanych. Wyniki wskazują na znaczącą ogólną poprawę stanu klinicznego pacjentów wynikającą z kombinacji terapii olejkiem lawendowym oraz leków przeciwdepresyjnych [25]. 
Inną formą użytecznego w leczeniu przeciwdepresyjnym leku ziołowego na bazie lawendy może być nalewka z tego surowca. Przeprowadzono trwające dwa tygodnie badanie kliniczne z randomizacją na grupie 45 osób z depresją, podczas którego analizowano wpływ jednoczesnego stosowania nalewki z lawendy w dawce 60 kropli dziennie (alkohol 50%, proporcje 1/5) oraz imipraminy (100 mg dziennie, farmaceutyk z grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych). Pacjentów podzielono na 3 grupy, pierwszej podawano tylko nalewkę z lawendy, drugiej nalewkę oraz imipraminę, w ostatniej grupie natomiast stosowano wyłącznie lek oficjalny. Okazało się, że połączenie wyciągu z lawendy oraz farmaceutyku dało lepsze efekty niż stosowanie samej tylko imipraminy. Nalewka okazała się mniej skuteczna niż imipramina w monoterapii, warto jednak zauważyć, że zastosowana w tym badaniu dawka wyciągu z lawendy była stosunkowo niska. Być może wyniki były korzystniejsze dla samej lawendy w sytuacji, gdyby zwiększono ilość preparatu z tego surowca. Nie zaobserwowano jednocześnie interakcji pomiędzy lekiem ziołowym a syntetycznym w tym badaniu. Wyniki tego badania wskazują, że warto rozważyć stosowanie preparatów na bazie lawendy przy leczeniu depresji za pomocą imipraminy [25].

Podsumowanie

Rośliny lecznicze mogą być wsparciem terapeutycznym podczas stanów obniżonego nastroju. Ich zastosowanie warto rozważyć szczególnie w przypadkach mało nasilonej i umiarkowanej formy depresji. Jest wiele badań klinicznych, które potwierdzają zasadność takich interwencji. Jednocześnie wykazano, że zastosowanie niektórych preparatów ziołowych wzmacnia efektywność leczenia farmakologicznego, zatem także w przypadku głębokiej depresji o dużym nasileniu, kiedy trudno zrezygnować z farmakoterapii, zastosowanie roślin leczniczych ma swoje uzasadnienie. Łączne stosowanie preparatów ziołowych oraz syntetycznych w leczeniu depresji może być jednak ryzykowne. Składniki aktywne występujące w roślinach leczniczych mogą wpływać zarówno na farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę równoczasowo stosowanych leków, prowadząc do nasilenia bądź osłabienia ich aktywności farmakologicznej. 
Podczas oszacowywania znaczenia poszczególnych typów interakcji należy brać pod uwagę efekt końcowy jednoczesnego stosowania leku ziołowego i syntetycznego. Wynika to z faktu, że jeden surowiec zielarski może generować różne typy interakcji, które potencjalnie mogą się wzajemnie wzmacniać i znosić. Tak właśnie jest w przypadku dziurawca, który z jednej strony może zmniejszać stężenie jednocześnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych, a z drugiej nasila neurotransmisję serotoninergiczną.


Piśmiennictwo

  1. Krasowska M. Farmakodynamiczne interakcje inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Terapia i leki. Farmacja Polska 2009; 65 (6): 403–406.
  2. World Health Organization. Depression Genova: WHO; 2015 [updated October 2015] Available from: //www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs369/en/.
  3. Dobros N. Zioła o działaniu uspokajającym i przeciwdepresyjnym. Postępy Fitoterapii 2017; 18 (3): 215–222.
  4. Gröber U. Leki i mikroskładniki odżywcze. MedPharm Polska 2018.
  5. 5. Woroń J., Siwek M. Niepożądane efekty interakcji leków psychotropowych z produktami leczniczymi i suplementami diety zawierającymi wyciągi roślinne. Psychiatria Polska 2018; 92: 1–15.
  6. Palacz J., Milejski P., Hurkacz M. i wsp. Czynniki ryzyka wystąpienia powikłań farmakoterapii depresji. Farmacja Współczesna 2015; 8: 1–12.
  7. Sokołowska J., Urbańska K., Kłosińska D. Rola glikoproteiny P w warunkach fizjologicznych i w stanach patologicznych. Część I. Budowa chemiczna i biologiczna rola glikoproteiny P. Życie Weterynaryjne 2014; 89 (11): 939–942.
  8. Dürr D., Stieger B., Kullak-Ublick G.A. i wsp. St John’s Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4.Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2000; 68 (6): 598–604.
  9. Brien F., Dinan T., Griffin B. i wsp. Interactions between antidepressants and P-glycoprotein at the blood-brain barrier: clinical significance of in vitro and in vivo findings. Br J Pharmacol. 2012; 165 (2): 289–312.
  10. Schrieber S.J., Wen Z., Vourvahis M. i wsp. The pharmacokinetics of silymarin is altered in patients with hepatitis C virus and non-alcoholic fatty liver disease and correlates with plasma caspase-3/7 activity. Drug Metabolism and Dispossition 2008; 36 (9): 1909–16.
  11. Kawaguchi-Suzuki M. i wsp. The Effects of Milk Thistle (Silybum marianum) on Human Cytochrome P450 Activity. Drug Metabolism And Disposition 2014; 42: 1611–1616.
  12. //www.mp.pl/pacjent/leki/subst.html 
  13. Schmider J., Brockmöller J. i wsp. Decreased plasma levels of amitriptyline and its metabolites on comedication with an extract from St. John’s wort (Hypericum perforatum). Journal of Clinical Psychopharmacology. 2002; 22 (1): 46–54.
  14. Burstein A.H., Horton R.L., Dunn T. i wsp. Lack of effect of St John’s Wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 605–612.
  15. Kerr B.M., Thummel K.E., Wurden C.J. i wsp. Human liver carbamazepine metabolism. Role of CYP3A4 and CYP2C8 in 10,11-epoxide formation. Biochem Pharmacol 1994; 47: 1969–1979.
  16. Tylec A., Stryjecka-Zimmer M., Kucharska-Pietura K. Polimorfizm genu MAO w zaburzeniach psychicznych. Psychiatria Polska 2007; XLI (4): 485–493.
  17. Tao G., Irie Y., Li D.J. i wsp. Eugenol and its structural analogs inhibit monoamine oxidase A and exhibit antidepressant-like activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005; 13 (15): 4777–4788.
  18. Robert Tisserand; Essential oil safety - a guide for health care professionals Churchill Livingstone, wydanie drugie, s. 58.
  19. //www.standardprocess.com/MediHerb-Document-Library/Catalog-Files/herb-drug-interaction-chart.pdf (dostęp z dnia: 6.08.2019).
  20. //www.mayoclinic.org/diseases-conditions/serotonin-syndrome/symptoms-causes/syc-20 354 758 (dostęp z dnia: 6.08.2019).
  21. Sporer K.A. The serotonin syndrome. Implicated drugs, pathophysiology and management. Drug Saf. 1995; 13 (2): 94‑104.
  22. Bonetto N., Santelli L., Battistin L., Cagnin A. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis induced by concomitant use of triptans, fluoxetine and hypericum. Cephalalgia 2007; 27: 1421–3.
  23. Stoll A.L., Cole J.O., Lukas S.E. A case of mania as a result of fluoxetine-marijuana interaction. The Journal of Clinical Psychiatry 1991; 52 (6): 280–1.
  24. Quante A., Fißler M. A case series on the use of lavendula oil capsules in patients suffering from major depressive disorder and symptoms of psychomotor agitation, insomnia and anxiety, Complementary therapies in medicine 2014; 22 (1): 63–9. 
  25. Akhondzadeh S. i wsp. Comparison of Lavandula angustifolia Mill. tincture and imipramine in the treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized trial. Progress in Neuropsychopharmacology α Biological Psychiatry 2003; 27 (1):123–7.

Przypisy