Dołącz do czytelników
Brak wyników

CIĄŻA I DZIECKO , Otwarty dostęp

26 sierpnia 2019

NR 4 (Sierpień 2019)

Mikronizowany progesteron jako wsparcie ciąży

0 67

Progesteron (P) to steroidowy hormon płciowy o 21-węglowym czteropierścieniowym łańcuchu. Biologicznie ma charakter gestagenny (gestagenic z ang. wywołujący zmiany ciążowe) i przygotowuje błonę śluzową macicy na implantację zarodka, a także wspomaga utrzymanie jego rozwoju. Progesteron ma szczególną funkcję biologiczną, tj. umożliwienie donoszenia ciąży, powodując adaptację mięśnia macicy dla potrzeb rozwijającego się płodu.

Progesteron (P) to steroidowy hormon płciowy o 21-węglowym czteropierścieniowym łańcuchu. Biologicznie ma charakter gestagenny (gestagenic z ang. wywołujący zmiany ciążowe) i przygotowuje błonę śluzową macicy na implantację zarodka, a także wspomaga utrzymanie jego rozwoju. Syntetyzowany jest u kobiet w jajniku i w niewielkim stopniu w nadnerczu (przez komórki warstwy siateczkowatej i pasmowatej kory nadnerczy). U kobiet nieciężarnych wydzielany jest w fazie folikularnej cyklu jajnikowego przez komórki ziarniste pęcherzyków Graafa, a w fazie lutealnej po owulacji przez komórki otoczki (tekaluteinowe) ciałka żółtego. Co ciekawe, synteza P nasila się tuż przed owulacją (na 16–24 godziny). Wskazuje to, że proces luteinizacji komórek ziarnistych jajnika dokonuje się już w pęcherzyku dominującym przed jajeczkowaniem. Wydzielanie P u dziewcząt przed pokwitaniem i u kobiet po osiągnięciu dojrzałości płciowej w pierwszej fazie cyklu miesiączkowego jest niewielkie i nie przekracza 1 mg/dobę.
W szczytowym okresie drugiej fazy cyklu, tj. 7 dni po owulacji, osiąga maksimum i wynosi ok. 30–40 mg/dobę.
W ciąży głównym miejscem syntezy P są komórki syncytiotrofoblastu zagnieżdżającego się zarodka w pierwszych 7 tygodniach ciąży, następnie trofoblastu tworzącego się łożyska. Możliwa jest tu także konwersja obwodowa steroidów do P. Produkcja łożyskowa P po 14. tygodniu ciąży osiąga wartość 200–250 mg/dobę.
Zarówno w okresie przedpokwitaniowym, jak i u kobiet dojrzałych płciowo w I fazie cyklu miesiączkowego stężenie P w surowicy krwi mieści się w pobliżu progu czułości metody dla testów immunologicznych z przeciwciałem monoklonalnym, tj. nie przekracza poziomu 1 ng/ml. Po owulacji surowiczy poziom P waha się w zakresach 3–25 ng/ml. W literaturze powszechnie przyjęto, że oznaczane stężenia P > 3 ng/ml w II fazie cyklu świadczą o przebytym jajeczkowaniu, co sugeruje obecność endometrium wydzielniczego.
W I trymestrze ciąży, kiedy dominującą rolę gestagenną odgrywa ciążowe ciałko żółte w jajniku, stężenie P stale zwiększa się, osiągając maksimum ok. 4. tygodnia po zapłodnieniu, po czym stopniowo maleje wskutek zmian wstecznych w ciałku żółtym, osiągając minimum w 7.–8. tygodniu ciąży. Po zakończonym wówczas okresie zarodkowym, kiedy ciąża wchodzi w fazę życia płodowego, głównym źródłem syntezy P staje się łożysko. Ok. 14.–16. tygodnia ciąży dochodzi do zaniku komórek tekaluteinowych w jajniku i ciążowe ciałko żółte ulega stopniowej regresji. W II i III trymestrze ciąży, wskutek zwiększania się masy łożyska i produkcji P, jego stężenia stopniowo rosną do ok. 35. tygodnia. Po tym okresie obserwuje się stale do porodu zmniejszające się stężenia P, co ma związek z procesami starzenia się łożyska i pojawianiem się w nim zmian wstecznych [1, 2]. 

Oznaczanie stężenia progesteronu w surowicy krwi

Funkcjonowanie ciążowego ciałka żółtego w jajniku i zdolność do syntezy P stymuluje czynnik luteotropowy, jakim jest specyficzny hormon ciążowy, tj. ludzka gonadotropina kosmówkowa (human chorionic gonadotropin – hCG). Oznaczanie stężenia P wraz z dynamiką wzrostu hCG we wczesnej ciąży jest uzasadnione i wykonywane w celu diagnozy dobrostanu ciąży w jej pierwszych tygodniach. Pojedyncze oznaczenie stężenia P w surowicy krwi powyżej 25 ng/ml jest charakterystyczne dla prawidłowej wewnątrzmacicznej ciąży z żywym zarodkiem. W przypadku ciąży pozamacicznej (ektopowej), samoistnego poronienia lub obumarcia zarodka stężenia P są zwykle mniejsze, najczęściej poniżej 10 ng/ml. Stężenie P w surowicy krwi poniżej 5 ng/ml niemal zawsze oznacza nierozwijającą się ciążę. Warto podkreślić, że pomiaru stężenia P można dokonywać w celu potwierdzenia owulacji, prognozowania rozwoju ciąży wczesnej i jako badanie pomocnicze w diagnostyce ciąży pozamacicznej. Ocena stężenia P w surowicy krwi nie ma klinicznej wartości w rozpoznawaniu zaburzeń fazy lutealnej cyklu jajnikowego. Do niedawna sądzono, że niski poziom P w II fazie cyklu sprzyja niepłodności lub poronieniom. Lecz z uwagi na szeroki zakres fizjologicznych stężeń P w okresie po owulacji i ich fluktuację spowodowaną pulsacyjnym wydzielaniem P przez ciałko żółte, nie ma możliwości ustalenia zakresu stężeń odpowiedzialnych za tzw. niedoczynność ciałka żółtego. Wielu naukowców przeczy rozpoznawaniu niedomogi lutealnej. Nie ma również zgodności w zakresie tego, czy należy suplementować P w II fazie cyklu miesiączkowego podczas leczenia zaburzeń płodności u kobiet. Jedna z metaanaliz wykazała takie leczenie jako nieskuteczne. Wydaje się dość prawdopodobne, że małe stężenia P mogą być wyrazem uwolnienia nieprawidłowego oocytu przez jajnik. Może to skutkować nieprawidłową decidualizacją endometrium i zaburzeniem implantacji, najczęściej nieprawidłowego genetycznie zarodka, prowadząc do poronienia wczesnej ciąży [3, 4].

Właściwości progesteronu

Progesteron został wyizolowany w 1934 r. z różnych źródeł w ekstraktach z ciałek żółtych jajników wieprzowych lub tkanek łożysk przez cztery niezależne grupy badaczy. Określenia struktury chemicznej, właściwości fizycznych i syntezy P z cholesterolu dokonał jako pierwszy niemiecki biochemik Adolf Butenadt (1903–1995 r.), który w 1939 r. wraz z Leopoldem Ružičką otrzymał za badania nad hormonami płciowymi Nagrodę Nobla. W roku 1943 Russel Marker opracował metodę półprzemysłowej syntezy P drogą konwersji z diosgeniny, jednej z saponin steroidowych pochodzenia roślinnego zawartej w bulwach ignamu (Dioscorea sp.). W praktyce klinicznej zastosowano P w latach 50. XX w.
Progesteron krystaliczny jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie i trudno rozpuszczalny w olejach roślinnych, stąd po podaniu drogą doustną jest słabo przyswajany do krążenia. Z uwagi na krótki okres półtrwania (ok. 5 min) i stosunkowo szybki metabolizm w wątrobie (ok. 90% dawki podlega efektowi pierwszego przejścia) jego biodostępność jest stosunkowo mała. Stąd konieczność stosowania częstych i wysokich dawek dla uzyskania efektu klinicznego, co wiąże się z ogólnoustrojowymi objawami ubocznymi (senność, zawroty głowy, obniżenie nastroju i zmniejszenie libido, a także zmniejszenie tolerancji glukozy). Poszukiwano więc nowych form P o lepszych właściwościach farmakodynamicznych. Mikronizacja naturalnego P (rozdrobnienie cząstek do średnicy poniżej 10 μm) spowodowała jego optymalną biodostępność poprzez lepszą rozpuszczalność leku w treści jelitowej. Po podaniu doustnym zmikronizowany P (MP) był absorbowany w 50–60% podanej dawki, co potwierdzono ilością wydalanego pregnandiolu (metabolitu P) z moczem. Ponadto MP można podawać również drogą dopochwową. Wprawdzie maksymalne stężenie P w surowicy krwi uzyskuje się po podaniu tą drogą nieco później niż po podaniu doustnym, lecz faza plateau utrzymuje się dłuższy czas, zapewniając stałe stężenie leku. Ponadto, co warto podkreślić, po podaniu dopochwowym z uwagi na bezpośrednie wchłanianie P z naczyń krwionośnych pochwy do krążenia macicznego, uzyskuje się w narządzie płciowym większe stężenie leku niż w krążeniu obwodowym, tzw. efekt pierwszego przejścia macicznego [5, 6].
Progesteron działa za pośrednictwem specyficznego receptora zlokalizowanego w cytoplazmie komórki docelowej. Aktywacja receptora pod wpływem swoistego ligandu – P powoduje transport tego kompleksu do jądra komórkowego, gdzie następuje wiązanie z odpowiednim fragmentem chromatyny (DNA). Receptor progesteronowy jest dimerem zbudowanym z dwóch izoform A i B. Ich różna konfiguracja w tkankach progesteronowrażliwych zapewnia właściwy efekt biologiczny zależny od lokalizacji receptora, tj. w błonie śluzowej macicy (endometrium), mięśniu macicy (myometrium), błonie śluzowej pochwy, gruczole sutkowym czy podwzgórzu. 
Biologiczne działanie P wywołuje efekty:

  • antyestrogenowe,
  • antygonadotropowe,
  • luteomimetyczne,
  • antymineralokortykoidowe.

Działanie antyestrogenowe P polega na jego zdolności do hamowania resyntezy receptorów estrogenowych i aktywacji enzymatycznej 17β-dehydrogenazy w endometrium. Powoduje to zwiększenie przekształcania estradiolu do estronu i zmniejszenie tym stężenia estradiolu w tkance błony śluzowej macicy. Efektem antyestrogennym w jajniku jest zmniejszenie tempa podziałów komórkowych komórek ziarnistych syntetyzujących estrogeny. 
Działanie antygonadotropowe polega na zwrotnym hamowaniu czynności gonadotropowej przedniego płata przysadki mózgowej poprzez redukcję częstości pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza. Hamując wyrzut lutropiny (LH), powoduje brak sygnału hormonalnego do wystąpienia owulacji.
Działanie luteomimetyczne polega na przekształceniu zrębu i nabłonka gruczołowego wzrastającego pod wpływem estrogenów endometrium w fazę wydzielniczą, co ma umożliwić implantację zarodka w jamie macicy. Proces ten, zwany doczesnowaniem (decidualizacją, ang. decidua – doczesna, tj. przekształcone hormonalnie endometrium), prowadzi do: 

  • ograniczenia proliferacji nabłonka gruczołowego,
  • wydzielania przez gruczoły cewkowe nabłonka wydzieliny bogatej w glikogen, glikoproteiny i lipidy,
  • przekształcenia małych fibroblastopodobnych komórek podścieliska w duże nabłonkowopodobne komórki doczesnowe,
  • powiększenia światła naczyń krwionośnych, których włókna mięśniowe ulegają obrzękowi, a komórki śródbłonka naczyniowego (endoteliocyty) stają się wysokie i zawierają dużo ziaren glikogenu,
  • kumulacji limfocytów, które – leżąc luźno lub w większych skupiskach – tworzą wał leukocytarny doczesnej.

Działanie antymineralokortykoidowe polega na zwiększeniu diurezy poprzez hamowanie kompetycyjnego wiązania aldosteronu z jego receptorem w kanalikach nerkowych. Skutkuje to zwiększeniem wydalania ładunku osmotycznego, tj. jonów sodu i chlorków z moczem.
Progesteron ma szczególną funkcję biologiczną, 
tj. umożliwienie donoszenia ciąży, powodując adaptację mięśnia macicy dla potrzeb rozwijającego się płodu. Progesteron poprzez ograniczenie połączeń międzykomórkowych, a także blokowanie transportu jonów sodu do komórki włókna mięśniowego (miocytu), zwiększa potencjał spoczynkowy błony komórkowej i utrudnia tworzenie potencjałów czynnościowych pod wpływem bodźca powodującego skurcz. Powoduje to zmniejszenie amplitudy i częstotliwości skurczów oraz ich desynchronizację w mięśniu macicy, ułatwiając tym samym relaksację mięśniówki i stopniowe zwiększanie się objętości jamy macicy.
Kolejnym działaniem P zmierzającym do utrzymania ciąży jako allogenicznego przeszczepu jest jego działanie immunosupresyjne. Progesteron stymuluje wydzielanie przez limfocyty wału doczesnowego białka blokującego, tzw. PIBF (progesterone-induced blocking factor). Czynnik ten hamuje aktywność cytotoksyczną zarówno obwodowych, jak i doczesnowych limfocytów o naturalnej cytotoksyczności (NK), zwiększa produkcję cytokin przez limfocyty Th2 i hamuje aktywność fosfolipazy A2, redukując tym syntezę prostaglandyn, w tym nasilającej kurczliwość macicy PGF2α [7, 8].

Zastosowanie progesteronu w praktyce położniczej

Poronienie zagrażające i poronienia w wywiadzie 
Stosowanie P i jego pochodnych w leczeniu zagrażającego poronienia jest dość kontrowersyjne. Ocena wielu badań przeprowadzonych w drugiej połowie XX w. wskazuje, że P nie jest skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu poronieniom i odradza się jego suplementację [3]. Jedna z metaanaliz 15 kontrolowanych placebo badań klinicznych z randomizacją wykazała, że nie ma przesłanek do rutynowego podawania P w przypadku objawów zagrażającego poronienia [9]. Systematyczny przegląd badań w bazie Cochrane wykazał, że u kobiet ze sporadycznymi poronieniami w wywiadzie podawanie progestagenów nie ma przewagi nad placebo w zapobieganiu kolejnym poronieniom. Jakkolwiek w poronieniach nawykowych (3 i więcej kolejnych poronień) podawanie P ma znaczenie w redukcji ryzyka kolejnego poronienia w porównaniu z placebo czy zaniechaniem leczenia [10]. 

Zapłodnienie pozaustrojowe i transfer zarodka 
W zapłodnieniu pozaustrojowym (in vitro fertilization – IVF) P jest stosowany po transferze zarodka (embryo transfer – ET) z uwagi na fakt luteolitycznego działania stosowanych w programie zapłodnienia pozaustrojowego agonistów gonadoliberyny (aGnRH). Progesteron ma tu zrównoważyć możliwy potencjalny niedobór syntezy P przez ciałko żółte [11]. Ponadto stosowanie P może mieć korzystny wpływ na implantację zarodka w przypadku hiperestrogenizmu wywołanego hormonalną stymulacją folitropiną (FSH) jajników. Aczkolwiek nieliczne prace wskazują na brak wpływu zwiększonego poziomu estradiolu w krwiobiegu pacjentek poddanych hormonalnej kontrolowanej hiperstymulacji w programie IVF-ET na implantację zarodka, przebieg i czas trwania ciąży [12]. Niektórzy badacze sugerują suplementację P bezpośrednio po punkcji jajników i pobraniu oocytów, co ma mieć przewagę w liczbie uzyskanych ciąż, nad sytuacją, gdy terapię rozpoczyna się przed lub w momencie transferu zarodków [13]. Jedna z większych metaanaliz z 2011 r. w bazie Cochrane wskazuje, że suplementacja P bezpośrednio po pobraniu oocytów zwiększa szanse na ciążę i żywe urodzenie dziecka w porównaniu z zaniechaniem suplementacji czy stosowaniem placebo [14]. Większość doniesień i obserwacji klinicznych sugeruje stosowanie suplementacji P po zabiegu IVF-ET przynajmniej do końca I trymestru ciąży. Jakkolwiek część badań wskazuje, że z chwilą wizualizacji pęcherzyka ciążowego może być to już zbędne [15]. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników w tym zakresie zalecają stosowanie P do stwierdzenia zaistnienia akcji serca zarodka w transwaginalnym badaniu USG, tj. do 6. tygodnia ciąży [16].
Inne uzasadnienie dla stosowania P w przypadku transferu zarodka bez obecności ciałka żółtego to decidualizacja endometrium przed przeniesieniem zarodka do jamy macicy oraz suplementacja P do momentu, kiedy łożysko zacznie produkować dostateczne ilości P dla podtrzymania ciąży [17].
Warto także podkreślić, że stosowanie naturalnego P w I trymestrze ciąży, tj. w okresie organogenezy, jest bezpieczne z uwagi na brak jakichkolwiek doniesień o występowaniu wad rozwojowych lub negatywnym wpływie na rozwój behawioralny dziecka po urodzeniu.

Profilaktyka porodu przedwczesnego
Tokolityczny (rozkurczowy) efekt MP w ciąży został potwierdzony w 1986 r. po publikacji badania kontrolowanego placebo z randomizacją, w którym po doustnym podaniu 400 mg MP kobietom z wysokim ryzykiem zagrożenia porodem przedwczesnym, 88% z nich miało obniżoną aktywność skurczową macicy w porównaniu z 42% pacjentek z grupy placebo. W grupie badanej nie zaobserwowano jakichkolwiek efektów ubocznych terapii [18]. Systematyczny przegląd danych z 11 badań kontrolowanych placebo z randomizacją opublikowany w 2008 r. wykazał znaczące zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego przed 34. tygodniem ciąży u kobiet z przynajmniej jednym porodem przedwczesnym w wywiadzie. Profilaktyczne stosowanie MP w dawce 200 mg/dobę dopochwowo bezobjawowym kobietom w ciąży ze skróconą szyjką macicy (< 15 mm w II trymestrze ciąży) zmniejszało również to ryzyko. W tym badaniu również nie stwierdzono istotnych klinicznie niepożądanych objawów pre- i perinatalnych [19]. Metaanaliza badań z randomizacją z 2014 r. wykazała, że dopochwowe stosowanie MP u pacjentek ze skróconą szyjką macicy < 25 mm zmniejsza ryzyko porodu przedwczesnego o 45% i poprawia kondycję urodzeniową dziecka, jak również zmniejsza zachorowalność noworodków [20]. 
Poza profilaktyką porodu przedwczesnego na podstawie metaanalizy badań z randomizacją wykazano również skuteczność MP stosowanego dopochwowo w rozpoczynającym się porodzie przedwczesnym jako leczenie uzupełniające po tokolizie za pomocą beta-mimetyków. U pacjentek po skutecznej tokolizie efektywnej czynności skurczowej macicy zastosowanie leczenia podtrzymującego za pomocą MP w dawkach 200–400 mg/dobę zmniejszyło dynamikę skracania się szyjki macicy i wydłużyło czas trwania ciąży, zwiększając tym samym masę urodzeniową dziecka [21].
Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników zalecają stosowanie profilaktyczne P u kobiet z wywiadem obciążonym przynajmniej jednym porodem przedwczesnym od 20. do 34. tygodnia ciąży w dawce 200 mg dopochwowo [16].


Piśmiennictwo

  1. Speroff L., Fritz M.A. Kliniczna endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. MediPage, Warszawa 2007.
  2. Stryer L. Biochemia. PWN, Warszawa 1997.
  3. McKenzie L.J., Buster J.E. Progesterone measurement and supplementation in the first trimester of pregnancy. Contemporary Ob./Gyn 2004; 49: 6075.
  4. Buletti C., de Ziegler D., Flamigni C. i wsp. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997; 12: 1073–1079.
  5. Fitzpatrick L.A., Good A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril 1999; 72: 389–397.
  6. Hargrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C. Absorption of oral progesterone is influenced by vehicle and particle size. Am. J Obstet Gynecol 1989; 161: 948–951.
  7. Laskarin G., Tokmadzič V.S., Strbo N. i wsp. Progesterone induced blocking factor (PIBF) mediates progesterone induced suppresion of decidual lymphocyte cytotoxicity. Am J Reprod. Immunol 2002; 48: 201–209.
  8. Szekeres-Bartho J., Polgar B. PIBF: the double edget sword. Am J Reprod Immunol 2010; 64: 77–86.
  9. Goldstein P., Berrier S., Rosen S. A meta-analysis of randomized controlled trials of progestational agents in pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1989; 96: 265–274.
  10. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10: CD003511.
  11. Penzias A.S. Lutel phase support. Fertil Steril 2002; 77: 318–323.
  12. Levi A.J., Drews M.R., Bergh P.A. i wsp. Controlled ovarian hyperstimulation does not adversely affect endometrial receptivity in vitro fertilization cycles. Fertil Sterl 2001; 76: 670–674.
  13. Sohn S.H., Penzias A.S., Emmi A.M. i wsp. Administration of progesterone before oocyte retrieval negatively affects the implantation rate. Fertil Steril 1999; 71: 11-14.
  14. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. i wsp. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011; (10): 10CD009154.
  15. Stoval D.W., van Voorhis B.J., Sparks A.E. i wsp. Selective early elimination of luteal support in assisted reproduction cycles using a GnRH agonist during ovarian stimulation. Fertil Steril 1998; 70: 1056–1062.
  16. Rekomendacje Polskiego Towarzystw Ginekologicznego dotyczące zastosowania progesteronu w położnictwie i ginekologii. Ginekol Pol 2015; 86: 234–238.
  17. Oehringer S., Mayer J., Musacher S. Impact of different clincal variables on pregnancy outcome following embryo cryopreservation. Mol Cell Endocrinol 2000; 169: 73–77.
  18. Erny R., Pigne A., Prouvost C. i wsp. The effects of oral administration of progesterone for premature labor. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 525–529.
  19. Dodd J.M., Flenady V.J., Cincotta R. i wsp. Progestrone for the prevalence of preterm birth. A systemic review. Obstet Gynecol 2008; 112: 127–134.
  20. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. i wsp. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic rewiev and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124 e1–19.
  21. Su L., Samuel M., Chong Y.S. Progestational agents for threating, threatened or established preterm labour. Cochrane Database of Syst Rev 2014; 1: CD006770.

Przypisy