Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

19 marca 2020

NR 7 (Marzec 2020)

Rola mikrobioty jelitowej w kształtowaniu odporności

117
Przewód pokarmowy człowieka zasiedlony jest przez rożnego typu mikroorganizmy, nazwane łącznie mikrobiotą. Mikrobiom to zbiór genów reprezentowanych przez mikrobiotę. Stan równowagi ilościowej i jakościowej w zakresie bakterii w obrębie mikrobioty nazywamy eubiozą. W przypadku kiedy eubioza z różnych powodów (np. antybiotykoterapia czy zmiana sposobu żywienia ) zostaje zakłócona występuje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probiotyki – probioza).

Mikrobiota 

Przewód pokarmowy człowieka zasiedlony jest przez rożnego typu mikroorganizmy. Wszystkie te żywe organizmy nazwane są łącznie mikrobiotą, zaś terminem „mikrobiom” określa się zbiór genów reprezentowanych przez mikrobiotę. Mikrobiota to określenie używane zamiast dawnego pojęcia „mikroflora”. To niejednorodny ekosystem, złożony z różnorodnych mikroorganizmów, a w jego skład wchodzą m.in. bakterie, grzyby, drożdże, eukariony oraz wirusy – razem zawiera ponad 3 mln genów. Skład mikrobioty jest indywidualny i unikatowy dla każdego człowieka [1]. Rozszerzając interpretację tego pojęcia, mówi się o zbiorze wszystkich drobnoustrojów bytujących w określonym środowisku (organizmie człowieka – gospodarzu), w różnych jego tzw. kompartmentach: jelitowym (i układzie moczowo-płciowym), oddechowym i na skórze.
Oba terminy – „mikrobiota” i „mikrobiom” zostały zaproponowane w 2001 r. przez Joshua Lederberga dla określenia całości ekologicznego środowiska złożonego z drobnoustrojów komensalnych, synbiotycznych oraz chorobotwórczych, które dzielą z człowiekiem przestrzeń życiową. 
Definicje mikrobioty i mikrobiomu w podanym układzie zależności nie mogą więc być stosowane zamiennie [2–4].
Mikrobiota wykazuje ogromny potencjał metaboliczny, porównywalny do ludzkiej wątroby, i zawiera większy zbiór informacji genetycznej niż genom zasiedlanego przez siebie gospodarza. W stanach zdrowia wszystkie mikroorganizmy, w tym bakterie, znajdują się w stanie równowagi, który określa się jako eubiozę. W przypadku, gdy równowaga ta z rożnych powodów (np. choroba o podłożu immunologicznym, antybiotykoterapia, zmiana sposobu żywienia) zostaje zakłócona, występuje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probioza) [5]. Obok preparatów probiotycznych w odtwarzaniu eubiozy stosowane są także prebiotyki, synbiotyki czy eubiotyki. Istnieją obecnie dowody skuteczności działania u człowieka produktów przemian wewnątrzustrojowych mikrobioty (tzw. metabolomu) na oba bieguny osi jelitowo-mózgowej [6].
Wyniki ponad 7 tys. opublikowanych prac (lata 2010–2015) z tego zakresu pozwoliły na uzyskanie odpowiedzi na często zadawane pytania: jakie drobnoustroje zasiedlają przewód pokarmowy człowieka, jakie jest ich znaczenie, jaki jest genetyczny potencjał mikrobioty? [6].
Wśród mikrobioty jelitowej najlepiej poznane zostały cztery typy (podkrólestwa) bakterii: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria oraz Proteobacteria. Do mniej poznanych, ale także tworzących mikrobiotę, zalicza się: archeony, wirusy oraz eukarionty włącznie z grzybami i pasożytami. Dwa rodzaje bakterii – Bacteroides i Firmicutes – mogą stanowić nawet do 90% wszystkich drobnoustrojów jelitowych. W populacji europejskiej dominują bakterie Firmicutes i Proteobacteria, co wynika z diety bogatej w białka zwierzęce, cukier, skrobię i tłuszcze, a ubogiej we włóknik. W populacji afrykańskiej, gdzie dominuje dieta wegetariańska z dużą ilością węglowodanów i włóknika, przy niedoborach białek zwierzęcych, w mikrobiocie jelitowej przeważają Bacteroides i Actinobacteria [7, 8].

Układ immunologiczny. Probiotyki

Przewód pokarmowy i nierozerwalnie związana z nim czynnościowo mikrobiota (nazywana superorganizmem) są największym środowiskiem ustroju będącym jednocześnie najważniejszym regulatorem funkcji – zlokalizowanego w różnych tkankach i narządach – układu odpornościowego. Obecnie przyjmuje się, że 1000 pierwszych dni życia dziecka to ważny czas intensywnego rozwoju układu odpornościowego, który determinuje późniejszą umiejętność organizmu do walki ze szkodliwymi czynnikami. Stąd niezwykłe znaczenie w tym okresie ma zbudowanie właściwego ekosystemu mikrobioty przewodu pokarmowego i podjęcie oraz utrzymanie jego funkcji odpornościowej w dalszych latach życia [3].

Ryc. 1. Rozmieszczenie podstawowych szczepów bakteryjnych w jelitach i ich udział procentowy w składzie mikrobioty [6]

Bakterie bytujące w organizmie człowieka tworzą wspólnie złożone funkcjonalnie struktury, zdolne do komunikacji zarówno między sobą, jak i z organizmem gospodarza, w tym z różnymi elementami układu odpornościowego. Dysponują „systemem czuciowym” (quorum sensing signaling system), za pomocą którego w cytoplazmie komórki bakteryjnej przetwarzane są sygnały docierające ze środowiska. Dzięki temu bakterie same regulują swoją liczebność, synchronizują działania oraz w skoordynowany sposób odpowiadają na bodźce ze strony gospodarza, powstałe w wyniku uszkodzenia jego tkanek, np. nabłonka jelitowego czy skóry (dotyczy to zwłaszcza immunokompetentnych komórek skóry tzw. komórek Langerhansa) [5, 7].
W badaniach mutagenomowych stwierdzono, że w przewodzie pokarmowym człowieka znajduje się ok. 3,3 mln unikatowych genów. Jest ich więc ok. 150 razy więcej niż w genomie człowieka i dlatego mikrobiotę przewodu pokarmowego uważa się za „drugi genom” człowieka [1].
W celu lepszego poznania m.in. wpływu mikrobioty na układ immunologiczny człowieka, w latach 2007–2012 realizowano w ramach programu Human Microbiome Project badania charakterystyki ludzkiego mikrobiomu i jego wpływu na stan zdrowia człowieka. W 2008 r. utworzono klaster podmiotów naukowych realizujący projekt nazwany International Human Microbiome Consortium – skupiający 10 krajów i koordynujący badania nad mikrobiotą/mikrobiomem. Mikrobiota przewodu pokarmowego to do 1500 gatunków bakterii, które wykazują odcinkowe zróżnicowanie topograficzne w przewodzie pokarmowym. W jego górnym odcinku ma miejsce dominacja drobnoustrojów tlenowych, zaś w dolnym – beztlenowych [3]. Przewód pokarmowy człowieka to złożona i dynamiczna sieć zależności pomiędzy gospodarzem a mikrobiotą. Ekosystem mikrobioty przewodu pokarmowego pełni trzy ważne funkcje: 1) ochronną, 2) troficzną i 3) metaboliczną.
Badania genetyczne (genotypowanie szczepów bakterii) przeprowadza się w oparciu o analizę genu 16 S rRNA mikroorganizmów, a także ostatnio metodykę next generation sequencing (NGS) [6].
Jak podkreślono wyżej, 1000 pierwszych dni życia dziecka to ważny czas intensywnego rozwoju układu odpornościowego, który determinuje późniejszą umiejętność organizmu do walki ze szkodliwymi czynnikami [3, 8, 9].
Według aktualnych teorii mikrobiologicznych, kolonizacja przewodu pokarmowego zaczyna się już w czasie życia płodowego i dochodzi do niej poprzez kontakt płodu z metabolomem matki, a nie – jak poprzednio zakładano – bezpośrednio z jej mikrobiotą. Tak więc zmienił się paradygmat o „jałowej macicy” (sterile womb) [10].
Rozwój i kształtowanie się ilościowo-jakościowe mikrobioty natychmiast po urodzeniu zależy m.in. od: czasu trwania ciąży, sposobu rozwiązania ciąży, sposobu żywienia, otaczającego środowiska, stosowanych leków czy ewentualnej hospitalizacji.
Ważną rolę w patogenezie wielu chorób związanych ze zmianą mikrobioty odgrywa uszkodzenie bariery jelitowej (leaky gut syndrom) oraz zależności pomiędzy mózgiem (wpływa na skład mikrobioty) a mikrobiotą (wpływa na pracę mózgu), zachodzący na dwukierunkowej drodze tzw. osi mózgowo-jelitowej (gut-brain axis) [11–17].

Mikrobiota (eubioza/dysbioza/probiotyki) a odporność

Stan równowagi ilościowej i jakościowej w zakresie bakterii w obrębie mikrobioty nazywa się stanem różnorodności lub eubiozą. Jest ona gwarantem szeroko rozumianego dobrostanu organizmu – w tym odpornościowego – przejawiającego się m.in. właściwą przepuszczalnością ściany jelita dla antygenów znajdujących się w jego świetle. Proces ten regulują kompleksy białek łączących komórki nabłonkowe, pozwalając na transport substancji o określonych wymiarach i ładunku cząsteczki. Równowaga ekosystemu jelitowego (eubioza) stanowi podstawę prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Komórki odpornościowe występujące w przewodzie pokarmowym, należące do tzw. układu GALT (gut-associated lymphoid tissue), stanowią ok. 70% ludzkiego układu immunologicznego, zaś bakterie autochtoniczne swoiście z nimi oddziałują. Drobnoustroje kolonizujące środowisko jelit są jedynymi mikroorganizmami tolerowanymi przez organizm. Mechanizm ochrony przeciwbakteryjnej skutkuje bowiem szybką aktywacją układu odpornościowego w momencie rozpoznania domeny bakteryjnej. Wyjątkiem jest przewód pokarmowy. Drobnoustroje własne gospodarza nie tylko nie są eliminowane przez układ immunologiczny, lecz wręcz są niezbędne dla jego aktywacji oraz prawidłowego funkcjonowania [3, 18–20]. 
Pierwsze bakterie zasiedlające jelito noworodka stają się więc podstawą regulacji funkcji układu odpornościowego i kluczem do wykształcenia prawidłowo funkcjonujących mechanizmów odpowiedzi odpornościowej. Komórki immunokompetentne podlegają aktywacji w chwili kontaktu z czynnikami zakaźnymi, co doprowadza do wykształcenia pamięci immunologicznej. Właściwa i oczekiwana stymulacja, np. GALT, poprzez pobudzenie komórek immunokompetentnych do produkcji sIgA, przeciwciał bakteryjnych, nasilenie aktywności makrofagów i transformacji limfocytów Th1 do Th2 oraz syntezy licznych cytokin powoduje, że układ immunologiczny osiąga stan pewnej gotowości najpierw do obrony, a następnie (przez ten stan gotowości) do eliminacji patogenów chorobotwórczych z ustroju [20–27].
Oddzielnym problemem fizjopatologicznym pozostają wzajemne relacje pomiędzy mikrobiotą a układem immunologicznym i komórkami enetroendokrynnymi zlokalizowanymi w błonie komórkowej przewodu pokarmowego [14–18]. Relacje te stanowią obecnie niezwykle ważny przedmiot badan eksperymentalnych i klinicznych. O konieczności uwzględnienia układu enteroendokrynnego przewodu pokarmowego w modyfikacji różnego rodzaju metabolicznych osi ustrojowych, w tym relacji pokarm – mikrobiota – metabolom mikrobioty – komórki serii APUD i dwukierunkowa funkcja osi jelitowo-mózgowej autor pisał już w poprzednich publikacjach [18].
Prawidłowe relacje pomiędzy wymienionymi składnikami zapewniają eubiozę, czyli zdrowie. W przypadku, kiedy równowaga ta z różnych powodów [np. choroby układu odpornościowego: atopowe zapalenie skóry (AZS), astma, zapalenia jelit czy antybiotykoterapia lub zmiana sposobu żywienia] zostaje zakłócona, występuje stan zwany dysbiozą. Przywrócenie eubiozy jest możliwe przez zastosowanie preparatów probiotycznych (probioza) [28–30]. Wiąże się to bezpośrednio z poprawą stanu klinicznego i ustępowaniem dolegliwości chorobowych. Wiadomo, że metabolom bakterii Lactobacillus helveticus Rosell-52 i Bifidobacterium longum Rosell-175 (Skład Sanprobi Stress) (w tym przede wszystkim psychobiotyki) zmniejszają ból brzucha, hamują nudności i wymioty, działają antystresowo, pomagają zredukować lęk, wykazują działanie w zespołach ze spektrum autyzmu, poprawiają funkcje poznawcze oraz obniżają poziom kortyzolu we krwi (działanie plejotropowe bakterii probiotycznych) [31–35].
Zmiany wywołane przez postępowanie żywieniowe we wczesnych okresach życia mogą w znaczący sposób wpływać na funkcje immunologiczne [36, 39]. Rozwój i skład jelitowej mikrobioty odgrywają zasadniczą rolę w treningu i dojrzewaniu zdrowego układu immunologicznego [3, 40–42]. Z drugiej strony zaburzenia w mikrobiocie stanowią główny czynnik zagrożenia patogenetycznego powodującego wystąpienie szeregu ostrych albo przewlekłych chorób. Ostatnio znacząco wzrosła wiedza zarówno na temat wpływu stosowanej diety, jak i mikrobioty na zdrowie i/lub choroby mogące wystąpić w każdym narządzie. W odpowiedzi na to opracowano zintegrowany model zwierzęcy do badań interakcji licznych czynników zagrożenia w obserwowanych u ludzi chorobach ostrych i przewlekłych. I tak np. zrozumienie wpływu diety może skutkować opracowaniem nowych, nieinwazyjnych metod terapeutycznych, w tym z uwzględnieniem odpowiednio dobieranych probiotyków [43–49].
Dysbioza prowadzi także – poza bezpośrednim wpływem negatywnym na skład metabolomu – do zaburzeń odpornościowych w obrębie złożonego ustrojowego systemu tkanki limfatycznej związanego m.in. z błonami śluzówki, określanej akronimem MALT (mucosal associated lymphoid tissues). W skład układu MALT wchodzi tkanka limfatyczna błony podśluzowej i śluzowej przewodu pokarmowego, określona jako GALT, układu oddechowego – BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) oraz tkanka limfatyczna nosa i gardła – NALT (nasal-associated lymphoid tissue), a także tkanka limfatyczna związana z układem moczowo-płciowym czy gruczołów sutkowych i łzowych. Największe znaczenia pod względem aktywności immunologicznej układu MALT ma składowa GALT, zawierająca ok. 70–80% komórek limfatycznych całego układu odpornościowego człowieka. Co więcej, stała interakcja pomiędzy bakteriami jelitowymi a komórkami odpornościowym zlokalizowanymi w jelitach jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego przez całe życie. Drobnoustroje jelitowe odgrywają więc rolę głównych „trenerów” układu immunologicznego. Wzajemne bardzo skomplikowane relacje przedstawiono w pracy: Huurre A, Kalliomaki M, Rautava S et.al.: Mode of delivery: effects on gut microbiota and humoral immunity. Neonatology 2008; 93: 236-40 (3), z którą dociekliwy czytelnik może zapoznać się oddzielnie.
Wspomniane już w pracy pierwsze 1000 dni życia to okno czasowe, w którym można dość efektywnie modyfikować układ ekosystemu jelitowego (mikrobioty jelitowej w odniesieniu do komponentu bakteryjnego), a przez to wpływać na stan wydolności układu odpornościowego. Każdorazowe załamanie równowagi bakteryjnej w jelicie, czyli dysbioza jelitowa, może wpływać negatywnie na funkcjonowanie mechanizmów odpornościowych i stwarzać warunki sprzyjające rozwojowi infekcji. Co więcej, zaburzona mikrobiota w dłuższym czasie może przyczyniać się do rozwoju licznych chorób, m.in. alergii i nietolerancji pokarmowych, chorób czynnościowych i organicznych przewodu pokarmowego, problemów skórnych, a nawet zaburzeń nastroju czy otyłości. Z tego względu w pewnych sytuacjach klinicznych (lecz także profilaktycznie) istotna jest skuteczna odbudowa zaburzonej równowagi bakteryjnej w jelicie, szczególnie za pomocą odpowiednio dobranych probiotyków i/lub prebiotyków [50–52].
Probiotyki to żywe szczepy bakterii o udokumentowanej zdolności pozytywnego oddziaływania na ludzkie zdrowie, wywodzące się z przewodu pokarmowego zdrowego człowieka. Skuteczność ich działania wynika z odtwarzania korzystnych warunków w przewodzie pokarmowym, sprzyjających namnażaniu pożądanej mikrobioty autochtonicznej. Ponadto aktywność metaboliczna, troficzna i immunostymulująca szczepów probiotycznych jest odwzorowaniem analogicznych funkcji pełnionych przez bakterie jelitowe.
Stymulacja układu immunologicznego, osiągana na drodze długofalowej suplementacji wspomnianymi preparatami, przekłada się bezpośrednio na poprawę stanu zdrowia, m.in. na drodze zmniejszenia liczby infekcji przewodu pokarmowego czy nawracających infekcji górnych dróg oddechowych oraz redukcji ryzyka niewłaściwej aktywacji układu immunologicznego, np. chorobach alergicznych lub o podłożu autoimmunologicznym [29, 30].
Wspomaganie właściwego funkcjonowania układu immunologicznego może być osiągnięte głównie za pomocą odpowiednio dobranych, wysokiej jakości preparatów wieloszczepowych, czyli tzw. poliprobiotyków (m.in. VSL#3, N1ProbioticLabOne, Sanprobi Barierr, Sanprobi Super Formuła, EpicPro25, Lacium Forte). Ich celem jest eliminacja dysbiozy jelitowej, a w następstwie poprawa funkcjonowania bariery jelitowej, regeneracja nabłonka jelitowego i właściwa aktywacja układu GALT [30, 53, 59]. Szczególnie pozytywną rolę w tym zakresie przypisuje się w ostatnim czasie preparatowi Vivomixx (zawiera 8 różnych szczepów liofilizowanych, żywych kultur bakterii kwasu mlekowego i bifidobakterii), który szczególnie zmniejsza przepuszczalność zaburzonej w przypadku dysbiozy – bariery jelitowej. Działanie to obserwowane jest w przypadku stosowania poliprobiotyku u osób w różnym wieku. Na uwagę zasługują również preparaty jednoszczepowe (monoprobiotyki), których działanie wśród pacjentów z problemami nawracających infekcji udokumentowano w licznych badaniach naukowych [53, 54].
Pierwszym z nich jest jeden z najlepiej przebadanych szczepów probiotycznych – Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53 103 zawarty w dostępnych na rynku polskim preparatach, takich jak m.in. Livacare, Estabiom, Dicoflor. Zgodnie z rekomendacjami europejskimi i światowymi, podobną skutecznością i bezpieczeństwem wyróżnia się również Enterol, zawierający w swoim składzie Saccharomyces boulardii [75, 76]. Ocena skuteczności działania szczepu LGG w redukcji częstości nawracających infekcji przeprowadzona została m.in. na 280 dzieciach uczęszczających do żłobka i przedszkola. Wykazano, że ryzyko zachorowania na infekcje górnych dróg oddechowych u dzieci otrzymujących probiotyk było niższe aż o 34% w porównaniu do grupy, w której nie wprowadzono suplementacji probiotycznej. Ponadto udokumentowano redukcję częstości występowania infekcji górnych dróg oddechowych trwających dłużej niż 3 dni aż o 43%. Wpływ probiotyków na częstość występowania nawracających infekcji górnych dróg oddechowych analizowano również u dorosłych aktywnych fizycznie kobiet i mężczyzn. Wykazano, że grupa otrzymująca probiotyki charakteryzowała się istotnie niższą zapadalnością na infekcje górnych dróg oddechowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Podobne działanie zaobserwowano przy zastosowaniu szczepu Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12® zawartego m.in. w preparacie Acidolac Baby. Podaż szczepu BB-12® niemowlętom poniżej drugiego miesiąca życia spowodowała istotne zmniejszenie występowania infekcji górnych dróg oddechowych. Należy wspomnieć, że nie tylko żywe kultury bakterii probiotycznych wykazują działanie immunomodulujące. Alternatywę stanowią probiotyki zawierające martwe inaktywowane bakterie probiotyczne. Dobrym przykładem jest dostępny na rynku polskim preparat Immuno LP20 zawierający szczep Lactobacillus plantarum L-137, poddany obróbce termicznej w optymalnym momencie fazy wzrostu kultury bakteryjnej. Analizy wykazały silną zdolność inaktywowanego szczepu do pobudzania produkcji interleukiny 12 (IL-12), interleukiny 2 (IL-2) i interferonu beta (IFN-beta), co silnie pobudza mechanizmy obrony immunologicznej. U pacjentów z problemem nawracających infekcji warto działać również miejscowo, stosując bakterie kolonizujące górne drogi oddechowe. Przykładem może być szczep Streptococcus salivarius K12 zawarty w dostępnym na rynku preparacie Entitis. Bakteria wytwarza unikalne lantybiotyki (saliwarycynę B), będące substancjami hamującymi wzrost patogenów, podobnymi do bakteriocyn. Działają one antagonistycznie na drobnoustroje chorobotwórcze obecne w biofilmie bakteryjnym jamy ustnej i ucha środkowego, przyczyniając się do zmniejszenia zapadalności na infekcje ucha, gardła czy nosa. Co więcej, preparat dodatkowo wzbogacony jest o witaminę D, której działanie polegające na wzmocnieniu odporności potwierdzono licznymi badaniami klinicznymi [53–59].
Biorąc pod uwagę, że każdy, nawet najprostszy w swym składzie i formie galenowej probiotyk, potrzebuje wsparcia, nie można zapomnieć o preparatach wspomagających probiotykoterapię, takich jak immunostymulanty, witaminy czy wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Spośród immunostymulatorów należy wyróżnić preparaty zawierające colostrum (m.in. N1 Colostrum LabOne) czy laktoferynę (Laktoferyna BLF100, Lactoferrin Swanson). 
Szczególną funkcję przy wzmacnianiu odporności, poza wspomnianą już witaminą D, przypisuje się także wielonienasyconym kwasom tłuszczowym. Jak potwierdziło jedno z badań, odpowiednia podaż kwasu DHA już u najmłodszych pacjentów zmniejszyła zapadalność na infekcje górnych dróg oddechowych nawet o 78% w porównaniu do grupy placebo oraz redukowała znacząco ryzyko alergii. Probiotyki (a także immunostymulatory czy odpowiednio dobrane witaminy) mogą wpływać na pracę i regulację układu immunologicznego GALT, zwiększając tym samym odporność organizmu na potencjalne zagrożenia pochodzące ze środowiska zewnętrznego. Współczesny tryb życia, dieta czy stosowane leki nie sprzyjają prawidłowej pracy układu immunologicznego. Dlatego w sposób szczególny należy zatroszczyć się o indywidualny „generator odporności”, czyli mikrobiotę jelitową [32, 59, 60].

Mechanizm powstawania alergii pokarmowej i rola mikrobiotycznego ekosystemu jelitowego w chorobach alergicznych

Częstość występowania chorób alergicznych we współczesnym świecie systematycznie wzrasta. Przyczyn tego zjawiska upatruje się w postępującym zanieczyszczeniu środowiska. Coraz częściej wskazuje się również na wzrost higieny życia jako czynnik spustowy choroby. Aktualna wiedza dotycząca mikrobioty, z uwzględnieniem odpowiednio dobranych probiotyków, wskazuje na potencjalną ich efektywność zarówno w profilaktyce, jak i łagodzeniu objawów alergii [61, 62].
Zasadniczo na proces powstania alergii pokarmowej mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Alergeny pokarmowe to białka lub glikoproteiny tolerowane przez osoby zdrowe, natomiast spożywane przez osoby uczulone, wywołują u nich immunologicznie uwarunkowaną, nieprawidłową odpowiedź organizmu. Molekularne cechy alergenu, tj. struktura oraz właściwości biochemiczne i fizykochemiczne, decydują o jego sile alergizującej. Objawy kliniczne alergii pokarmowej mogą obejmować układ oddechowy (astma, przewlekły nieżyt nosa, nawracające zapalenie płuc), skórę (atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk), a także błonę śluzową przewodu pokarmowego (nawracające biegunki, zapalenie jelita grubego, manifestujące się obecnością świeżej krwi w stolcu lub mikrokrwawieniami). Biopsja jelita cienkiego w przypadku alergii pokarmowej nie wykazuje zaniku kosmków jelitowych, ale sporadycznie częściowe ogniskowe ubytki [63].
Alergeny pokarmowe indukują odpowiedź immunologiczną obejmującą:

  • reakcje typu 1, czyli tzw. natychmiastowe, IgE-zależne,
  • reakcje IgE-niezależne typu 2, 3 i 4 (według Gella i Coombsa).

Reakcje typu 1 określane są jako rzeczywista alergia pokarmowa, natomiast pozostałe typy są często utożsamiane z objawami nietolerancji pokarmowej [63]. Alergia pokarmowa to aktualnie jedna z najpowszechniej występujących jednostek chorobowych, głównie w krajach wysoko rozwiniętych. Szacuje się, że pojawia się ona u ok. 5,4–9,3% niemowląt oraz 1,4–2,4% osób dorosłych, a do głównych pokarmów alergizujących należą: białka mleka krowiego, soi, jaj kurzych, orzeszków ziemnych, pszenicy oraz owoców morza [64]. Największe ryzyko wystąpienia alergii występuje od momentu urodzenia do około 2. r.ż., lecz najwyższy procent zachorowań odnotowuje się w 1. r.ż. Ma to związek z niedojrzałością bariery jelitowej dziecka, a także układu immunologicznego przewodu pokarmowego. Kolonizacja przewodu pokarmowego noworodka polega na jego zasiedleniu głównie przez drobnoustroje pochodzące od matki. W pierwszej kolejności są to bakterie Escherichia coli, a następnie Lactobacillus. U noworodków karmionych piersią dominują bakterie z rodzaju Bifidobacterium. Proces kolonizacji jest stopniowy i dopiero ok. 2. r.ż. skład ilościowy i jakościowy mikrobioty przewodu pokarmowego dziecka przypomina występujący u osoby dorosłej, z przewagą bakterii bezwzględnie beztlenowych [65–68].
Ponadto niepatogenne formy bakterii, które jako pierwsze kolonizują przewód pokarmowy dziecka, stają się jednymi z pierwszych antygenów stymulujących rozwój oraz dojrzewanie układu immunologicznego [69, 70]. Prawidłowy ekosystem jelitowy stanowi przeciwwagę dla aktywności limfocytów Th2, a w konsekwencji sprzyja powstawaniu tolerancji pokarmowej. Podstawą alergii jest zakłócony mechanizm immunologiczny, prowadzący do zaburzenia równowagi stosunku limfocytów Th1/Th2 na korzyść Th2. Nadmierna higienizacja życia prowadzi do zaburzeń w składzie ilościowym i jakościowym mikrobioty jelitowej, a to przyczynia się do zmniejszonej aktywacji limfocytów Th1, które związane są z odpowiedzią przeciwinfekcyjną. Dochodzi wówczas do upośledzonego wychwytu alergenów pokarmowych, a następnie do produkcji przez limfocyty Th2 interleukiny 4 (IL-4) – cytokiny stymulującej limfocyty B do różnicowania się w kierunku immunoglobulin klasy IgE oraz do produkcji IL-5, regulującej dojrzewanie eozynofilów [71]. Obecnie niektórzy badacze przywiązują uwagę do roli przeciwciał IgG w alergii pokarmowej – tzw. alergii typu 3 (IgG-zależnej), identyfikowanej, jak uprzednio wspomniano, z nietolerancją pokarmową. Zwiększenie stężenia przeciwciał IgG w odpowiedzi na określone antygeny pokarmowe i związane z tym objawy są coraz częściej przedmiotem zainteresowania klinicystów. Atkinson i wsp. wykazali istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów zespołu jelita nadwrażliwego po wprowadzeniu diety eliminacyjnej, opartej na wynikach swoistych antygenowo IgG [52]. Podobne sukcesy odnotował zespół Bentza, uzyskując istotną redukcję liczby stolców u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna [53]. Coraz częściej podnosi się znaczenie przeciwciał IgG również w chorobach alergicznych. Uważa się, że u podłoża alergii typu 3 leży przerwanie ciągłości bariery jelitowej, dzięki czemu cząsteczki spożywanego pokarmu przenikają do krwi, wywołując reakcję immunologiczną. Pojawiają się objawy alergii pokarmowej, tzw. opóźnionej – wystąpienie objawów jest oddalone czasowo od kontaktu z antygenem, nawet o kilkadziesiąt godzin. Jak wskazują Isolaurii i wsp., wykluczenie z diety alergenów powodujących reakcję typu IgG może być równie skuteczne w praktyce klinicznej jak powszechnie uznawana metoda eliminacji pokarmów wywołujących reakcję alergiczną typu 1 [54]. Należy jednak podkreślić konieczność prowadzenia dalszych badań nad mechanizmem powstawania alergii typu 3 (tj. IgG-zależnej) i dokładnym jej znaczeniem w alergii pokarmowej.
Nie podlega żadnej wątpliwości, że na stan wydolności całego układu odpornościowego człowieka wpływają czynniki epigenetyczne, a wśród nich – szeroko rozumiane warunki higieniczne (higieniczna teoria kształtowania odporności). Wzrost higieny – mimo oczywistej poprawy jakości życia – przyczynił się również do masowego rozwoju chorób alergicznych. Skuteczna walka z otaczającymi człowieka drobnoustrojami, poprzez wprowadzenie szczepień ochronnych czy powszechną antybiotykoterapię, „odciążyła” układ immunologiczny w walce z mikroorganizmami. W zamian nastąpiła nadmierna jego aktywizacja w odniesieniu do roztoczy, pyłków itp. Prozdrowotne bakterie dostarczane do organizmu wydają się łagodzić objawy alergii wziewnej. Szczep Lactobacillus casei Shirota przyczynił się do wyraźnego obniżenia poziomu IgE i podwyższenia IgM we krwi u pacjentów z alergią na pyłki traw [57].
Probiotyki znajdują zastosowanie również w alergii pokarmowej. Powiązanie pomiędzy dysbiozą przewodu pokarmowego a rozwojem alergii na pokarmy jest przedmiotem licznych analiz. Wielokrotnie obserwowano zaburzenia jakościowe i ilościowe bakterii przewodu pokarmowego u pacjentów alergicznych (otwarte nadal pozostaje pytanie – zmiana mikrobioty to alergia czy następstwem alergii jest wtórnie zmieniona mikrobiota). Łagodzenie objawów choroby przez podaż probiotyków może więc wynikać z tendencji do przywrócenia eubiozy. Istotną rolę odgrywa również wpływ probiotyków na układ immunologiczny, zwłaszcza zwiększone wydzielanie IgA, biorącej udział w eliminacji alergenów pokarmowych. Dodatkowo, dzięki tworzeniu wspomnianej wcześniej bariery jelitowej uszczelniającej nabłonek jelita, ograniczone zostaje dalsze przenikanie alergenów do ustroju i w konsekwencji – wtórna alergizacja. Wielowymiarowe oddziaływanie bakterii obejmuje ponadto zdolność do transformacji struktury potencjalnego antygenu, dzięki czemu jego immunogenność znacznie maleje. Wykazano, że szczep LGG podawany ciężarnym obciążonym atopią kobietom (ostatni trymestr ciąży) oraz ich nowonarodzonym dzieciom (pierwsze 6 miesięcy życia) istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zmian skórnych [55].
Obserwowano znaczącą redukcję występowania wyprysku atopowego, przy jednoczesnym braku efektu w odniesieniu do nieżytu nosa o podłożu alergicznym o...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy