Dołącz do czytelników
Brak wyników

SCHEMATY LECZENIA

25 lutego 2019

NR 1 (Luty 2019)

Zaburzenia mikrobiologiczne po antybiotykoterapii jako czynnik spustowy dla wadliwej odpowiedzi immunologicznej

0 156

W praktyce stomatologicznej jednymi z najczęściej przepisywanych leków są antybiotyki, których stosowanie wiąże się z zaburzeniami w obrębie mikrobioty jelitowej. W związku z coraz większą wiedzą na temat jej kluczowego znaczenia dla prawidłowej odpowiedzi immunologicznej wzrasta też świadomość konieczności stosowania odpowiednich preparatów w trakcie i po antybiotykoterapii. Skuteczność probiotyków w tym zakresie jest nieoceniona.

W praktyce stomatologicznej jednymi z najczęściej przepisywanych leków są antybiotyki, których stosowanie wiąże się z zaburzeniami w obrębie mikrobioty jelitowej. W związku z coraz większą wiedzą na temat jej kluczowego znaczenia dla prawidłowej odpowiedzi immunologicznej wzrasta też świadomość konieczności stosowania odpowiednich preparatów w trakcie i po antybiotykoterapii.
Stomatologia należy niewątpliwie do tej gałęzi medycyny, w której antybiotyki o szerokim spektrum działania są przepisywane na masową skalę, niestety nadal zbyt często na wyrost. Jak wskazują wyniki jednej z analiz, tylko w 5% przypadków przepisanie antybiotyku znajdowało uzasadnienie w aktualnej wiedzy medycznej [1]. Biorąc pod uwagę coraz liczniejsze doniesienia na temat fundamentalnej roli mikrobioty jelitowej w programowaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej na antygeny zewnętrzne, a także długoczasowe zaburzenia jej składu ilościowego i jakościowego po zakończeniu podaży antybiotyku, działania zmierzające do zminimalizowania niepożądanych skutków leczenia farmakologicznego w praktyce stomatologicznej wydają się dzisiaj nadzwyczaj istotne. Obiecującą strategią terapeutyczną w aspekcie długoterminowym wydaje się modulacja profilem mikrobioty jelitowej i jej aktywności metabolicznej za pomocą preparatów probiotycznych.

Fundament homeostazy immunologicznej

Rozkwit diagnostyki molekularnej zaowocował ogromnym rozwojem wiedzy na temat bioróżnorodności mikroorganizmów zasiedlających błony śluzowe ludzkiego organizmu i wielokierunkowych, niezwykle skomplikowanych ścieżek sygnalizacyjnych, za pomocą których oddziałują one na lokalną i systemową odpowiedź immunologiczną [2]. Coraz więcej publikacji wskazuje wręcz na krytyczne znaczenie właściwej kolonizacji przewodu pokarmowego w okresie noworodkowo-niemowlęcym dla obniżenia ryzyka zaburzeń immunologicznych w późniejszym wieku [3, 4]. To właśnie w tym obszarze znajduje się de facto największe skupisko drobnoustrojów − o łącznej masie 1,5−2 kg − określane aktualnie terminem „mikrobiota jelitowa”, a także najbardziej aktywny i eksploatowany organ immunologiczny w całym ustroju, czyli tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego, tzw. GALT (gut associated lymphoid tissue) [5]. Prawidłowa pierwotna stymulacja antygenowa, już w momencie porodu, jest niezbędna do pojawienia się pierwszych prawidłowych reakcji w obrębie GALT. Fizjologiczna mikrobiota jelitowa – oprócz tworzenia pierwszej linii obrony przed kolonizacją drobnoustrojami chorobotwórczymi – odpowiada za aktywację sieci cytokinowej, produkcji sekrecyjnych immunoglobulin klasy IgA, rozwój tolerancji immunologicznej – w tym również autotolerancji – oraz utrzymanie równowagi limfocytów Th1/Th2 [6, 7]. W badaniach na modelu zwierzęcym przy braku jakiejkolwiek stymulacji czynnikiem bakteryjnym wykazano defekt tolerancji wobec antygenów przyjmowanych drogą doustną oraz istotne cechy niedorozwoju nie tylko w obrębie składowych układu GALT, ale również w strukturze śledziony i węzłach chłonnych [8]. Co więcej, u zwierząt tych obserwowano oporność na próby indukcji chorób autoimmunizacyjnych [9]. Kolonizacja myszy aksenicznych drobnoustrojami z rodzaju Bacteroides, Lactobacillus czy Bifidobacterium – wykazujących właściwości tolerogenne – prowadziła do różnicowania limfocytów naiwnych w regulatorowe i produkcji interleukiny 10 (IL-10) odgrywającej kluczową rolę w homeostazie profilu cytokinowego ustroju, natomiast patogenne szczepy Escherichia coli indukowały z kolei prozapalną odpowiedź z przewagą limfocytów Th17. W tym drugim przypadku permanentne zaburzenia ekosystemu jelitowego na korzyść drobnoustrojów pobudzających drogi sygnalizacyjne sprzyjające nadmiernej eskalacji prozapalnej odpowiedzi Th1- oraz Th17-zależnej będą promować środowisko cytokinowe dla reaktywnych komórek immunokompetentnych i reakcji nadwrażliwości. Taki obraz mikrobiologiczny i immunologiczny jelita obserwowano chociażby w przedklinicznym stadium stwardnienia rozsianego, przy braku jakichkolwiek objawów klinicznych [10].
U pacjentów w początkowej fazie reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano z kolei istotne zmniejszenie rodzajów drobnoustrojów wykazujących silnie przeciwzapalne właściwości, m.in. Bifidobacterium i Bacteroides odpowiadających za indukcję limfocytów Treg, warunkujących równowagę cytokinową i promowanie tolerancji immunologicznej [11].
Nieprawidłowy profil mikrobiotyczny jelit notorycznie obserwuje się również u pacjentów alergicznych, z zespołem jelita drażliwego, w przypadku nawracających infekcji przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego, w chorobach metabolicznych, a nawet zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Biorąc pod uwagę lawinowy wzrost zachorowalności na jednostki chorobowe, u których podłoża leży wadliwie funkcjonujący układ odpornościowy, a także coraz bardziej przekonujące doniesienia na temat znaczenia profilu mikrobiologicznego przewodu pokarmowego w programowaniu prawidłowej − zarówno lokalnej, jak i systemowej − odpowiedzi immunologicznej, przeciwdziałanie niepożądanym skutkom coraz bardziej inwazyjnej farmakoterapii w tym aspekcie bezsprzecznie powinno być nieodzownym elementem skutecznego leczenia pacjenta.

Od antybiotyku do długotrwałych zaburzeń mikrobiologicznych

W praktyce stomatologicznej istnieje szczególna potrzeba upowszechniania wiedzy w tym zakresie, nie tylko ze względu na alarmujące dane o dalece niezadowalającym podporządkowaniu się lekarzy dentystów do rekomendacji stosowania leków przeciwbakteryjnych opartych na aktualnych danych naukowych, ale przede wszystkim ze względu na spektrum działania najczęściej przepisywanych antybiotyków. Choć już niejednokrotnie udowodniono, że podaż nawet szerokowidmowego antybiotyku nie wyjaławia doszczętnie przewodu pokarmowego, praktycznie zawsze dochodzi do zmian w proporcji głównych typów bakterii wchodzących w skład fizjologicznej mikrobioty. W pracy Antonopoulosa i wsp. po zakończeniu antybiotykoterapii bakterie typu Proteobacteria stanowiły ponad 75,5% − z początkowej wartości 1,1% − składu mikrobiologicznego jelita [12]. Jeszcze rozleglejsze i długotrwałe zaburzenia ekosystemu jelitowego, przede wszystkim w aspekcie jego bioróżnorodności, wykazano w badaniu Löfmarka. Po 7 dniach podaży klindamycyny jedynym gatunkiem bakterii z rodzaju Bacteroides kolonizującym przewód pokarmowy – niezwykle ważnym z punktu widzenia immunostymulującej funkcji fizjologicznej mikrobioty jelitowej – był Bacteroides thetaiotaomicron, którego bezwzględna dominacja widoczna była jeszcze po 9 miesiącach od zakończenia antybiotykoterapii [13]. W innych pracach z kolei zwrócono uwagę na zahamowanie wytwarzania białek antybakteryjnych AMP (antimicrobial peptides) po zaordynowaniu antybiotyku, odgrywających główną rolę w ograniczaniu translokacji drobnoustrojów do krezkowych węzłów chłonnych [14], a także ich negatywny wpływ na dojrzewanie limfocytów T 
i upośledzenie ich funkcji immunoregulacyjnych [15–17] oraz – co wydaje się najbardziej niepokojące – w przypadku podaży doustnego leku przeciwbakteryjnego w pierwszych latach życia, efekt supresyjny dla czynnościowego dojrzewania limfocytów B i tym samym syntezy przeciwciał wydzielniczych stanowiących pierwszą linię obrony przez zakażeniami [18, 19].
Sam fakt występowania biegunki poantybiotykowej i innych zaburzeń związanych z funkcjonowaniem przewodu pokarmowego, których głównym patomechanizmem jest zmiana warunków mikrobiologicznych w tym obszarze, de facto właśnie po amoksycylinie z kwasem klawulanowym czy klindamycynie [20] – najczęściej ordynowanych antybiotykach przez stomatologów – pozostawia niewątpliwie spore pole do głębszej refleksji. Warto dodać, że dolegliwości żołądkowo-jelitowe, będące bezpośrednią konsekwencją destrukcyjnego działania antybiotyku na delikatne mikrośrodowisko w przewodzie pokarmowym, mogą wystąpić jeszcze po kilku tygodniach od zakończenia terapii. W literaturze opisywane są przypadki, w których objawy kliniczne pojawiły się wręcz w okresie kilku miesięcy od rozpoczęcia antybiotykoterapii [21]. Mało kto łączy je wtedy z wcześniej przebytym leczeniem.

Optymalizacja profilu mikrobioty jelitowej

Ze względu na praktycznie codziennie pojawiające się publikacje wskazujące na istotne zależności pomiędzy zaburzeniami mikrobiologicznymi w jelicie a rozwojem coraz szerszej gamy jednostek chorobowych, próbuje się opracować takie strategie terapeutyczne, które choć w minimalnym stopniu będą w stanie wpłynąć na ten niezwykle skomplikowany – jeszcze do niedawna niestety bardzo niedoceniany – organ w naszym ciele, jakim jest niewątpliwie mikrobiota jelitowa. Jedną z nich jest indukcja zmian w profilu mikrobiotycznym za pomocą odpowiedni...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • Roczną prenumeratę dwumiesięcznika "Opieka Farmaceutyczna"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy