Zakażenie układu moczowego u dzieci

Epidemiologia

Według metaanalizy obejmującej około 10 000 dzieci do 3. m.ż., skumulowana częstość występowania ZUM o przebiegu gorączkowym wynosiła 7,2% (5,8–8,6%), przy czym u dziewczynek 7,5% (5,1–10%), a u chłopców 8,7% (5,4–11,9%). Według niektórych danych ZUM w okresie noworodkowym i niemowlęcym (do 3. m.ż.) częściej stwierdzane jest u chłopców i częstość ta waha się od 2,4% do około 20%. Tak duża rozbieżność w obserwowanej częstości ZUM u niemowląt płci męskiej zależna jest od faktu wykonania zabiegu obrzezania, co obejmują głównie statystyki amerykańskie. U chłopców pozbawionych napletka częstość ZUM ocenia się na 2,4%, a chłopców w tym samym przedziale wieku bez obrzezania, częstość ta sięga 20,1% [1]. Wśród dzieci powyżej 6. m.ż., ZUM występuje istotnie częściej u dziewczynek niż u chłopców (8,3% vs. 1,7%). 
Większa skłonność do występowania ZUM u dziewczynek w wieku niemowlęcym związana jest z uwarunkowaniami anatomicznymi – krótszą niż u chłopców cewką moczową oraz możliwością zanieczyszczenia kałem okolicy ujścia zewnętrznego cewki. Szacuje się, że skumulowana częstość ZUM u dzieci do 18. r.ż. wynosi 5–7,8%, a ryzyko wystąpienia epizodu ZUM do 14. r.ż. wynosi u chłopców około 1–3%, a u dziewczynek 3–10% [3]. Tak częstemu ujawnianiu się ZUM u dzieci sprzyjają wady układu moczowego, zarówno anatomiczne, jak i czynnościowe. Do najczęstszej patologii stwierdzanej u dzieci z ZUM należą odpływy pęcherzowo-moczowodowe (OPM). U 30% dzieci, u których rozpoznano ZUM o przebiegu gorączkowym, stwierdzano jedno- lub obustronne OPM [4]. 
W kompleksowym opracowaniu, z 2014 roku dotyczącym odpływów pęcherzowo-moczowodowych u dzieci, K. Tullus sugeruje, że częstość występowania odpływów jest istotnie większa, niż sądzono dotychczas, i może sięgać 25–40% u niemowląt i dzieci młodszych [5]. 
Przyczyny powstawania odpływów pęcherzowo-moczowodowych nie są do końca jasne. Uważa się, że część z nich, zwłaszcza odpływy niskiego stopnia, są wynikiem fizjologicznej niedojrzałości dróg moczowych, z których dzieci stopniowo „wyrastają” [6]. U dzieci z wadami dróg moczowych lub odpływami wysokiego stopnia przyczyna najczęściej jest złożona, wynikająca z nieprawidłowego usytuowania ujścia pęcherzowego moczowodu związanego z zaburzeniem pączkowania moczowodu we wczesnym płodowym etapie rozwoju i tworzenia się dróg moczowych [7]. 
Rozwój ten zależny jest od ekspresji szeregu genów. Badania dotyczące rodzinnego występowania bezobjawowych odpływów pęcherzowo-moczowodowych wskazują na ich heterogenne tło genetyczne, prawdopodobnie związane z mutacją genów w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 1 [8]. Na rycinie 1 przedstawiono schematyczny podział i klasyfikację odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Dodatkowym mechanizmem powodującym zastój moczu może być dysfunkcja dolnych dróg moczowych wynikająca z obecności przeszkody podpęcherzowej (zastawka cewki tylnej), zwężenia cewki moczowej lub zaburzeń opróżniania pęcherza moczowego. Wady te usposabiają do zalegania moczu w drogach moczowych. Zwiększone ciśnienie w pęcherzu moczowym może powodować powstawanie odpływu lub utrudniać jego ustępowanie.
Od ponad 50 lat istnieje pogląd, że wystąpienie ZUM, zwłaszcza o przebiegu gorączkowym, związane jest z powstawaniem blizn pozapalnych, co może w przyszłości prowadzić do uszkodzenia miąższu nerek i rozwoju przewlekłej choroby nerek (PChN). Obecność odpływu pęcherzowo-moczowodowego, zwłaszcza wysokiego stopnia (IV, V), ma zwiększać to ryzyko [9, 10]. Stąd też wcześniejsze zalecenia obejmowały agresywną, obrazową diagnostykę u każdego dziecka po pierwszym epizodzie ZUM. Salo i wsp. uważają, że przyczyną pogarszającej się czynności nerek, doprowadzającą w konsekwencji do PChN, są zakażenia układu moczowego występujące u dzieci predysponowanych, z istotną wadą rozwojową, taką jak dysplazja czy hipoplazja nerek [11]. W obserwacji 366 pacjentów dorosłych z PChN jedynie u trzech z nich rozpoznawano nawracające ZUM w dzieciństwie. W przeglądzie piśmiennictwa obejmującym lata 1996–2009 i opisującym 1576 pacjentów z objawami ZUM w okresie dziecięcym, potwierdzono ZUM jako przyczynę przewlekłej choroby nerek jedynie w trzech przypadkach [11].
 

Etiologia

Głównym patogenem odpowiedzialnym za wywołanie zakażenia układu moczowego u dzieci są bakterie, rzadziej wirusy (adenowirusy, polyoma BK), grzyby czy Chlamydia. Czynniki te na ogół odpowiedzialne są za rozwój ZUM u pacjentów z zaburzeniami odporności, w tym u chorych po przeszczepieniu narządów litych (nerka, wątroba, serce) lub szpiku kostnego, chorych długo hospitalizowanych lub będących w ciężkim stanie ogólnym. Wśród infekcji bakteryjnych dominuje przede wszystkim zakażenie wywołane przez bakterie Gram (-). Najczęściej czynnikiem etiologicznym ZUM u dzieci jest Escherichia coli, która odpowiada za ponad 90% wszystkich epizodów zakażenia moczu. Rzadziej czynnikiem patogennym jest Klebsiella pneumoniae, która odpowiada za około 4% wszystkich zakażeń, Proteus mirabillis (3%) oraz Enterobacter sp. (1%) [12]. Zakażenia te na ogół są obserwowane u dzieci z wadami układu moczowego (pęcherz neurogenny wymagający powtarzanego cewnikowania, nieanatomiczne odprowadzenie moczu), po zabiegach urologicznych w obrębie dróg moczowych, jak też u dzieci długo hospitalizowanych poddanych szerokospektrowej antybiotykoterapii. U takich pacjentów obserwuje się ZUM wywołane przez Proteus sp. w 11% przypadków, Klebsiella pmeumoniae w 10%, a Echericha coli w 54% [13]. 
U niemowląt do 6. m.ż. należy pamiętać o możliwości zakażenia wywołanego enterokokami. U noworodków częściej niż u dzieci starszych stwierdza się ZUM wtórne do infekcji Streptococcus grupy B [14]. Możliwe czynniki patogenetyczne odpowiedzialne za wywołanie zakażenia układu moczowego u dzieci przedstawiono w tab. 1.
 

Patogeneza 

Do rozwoju ZUM może dochodzić drogą wstępującą, krwiopochodną, limfatyczną lub przez ciągłość tkanek. Najczęściej jednak bakterie wnikają drogą wstępującą poprzez kolonizację cewki moczowej, następnie poprzez cewkę moczową do pęcherza moczowego. Szerzeniu się zakażenia sprzyja krótka cewka moczowa u dziewczynek, stąd ZUM występuje u nich z większą częstością niż u chłopców, oraz bogata flora bakteryjna głównie pochodzenia jelitowego, bytująca w okolicy moczowo-płciowej. Dodatkowo drogą wstępującą może dochodzić do zakażenia podczas cewnikowania pęcherza moczowego oraz instrumentacji w obrębie dolnych dróg moczowych. Z pęcherza poprzez moczowody może dochodzić do wnikania bakterii do nerek, co (przy występowaniu gorączki) odpowiada rozpoznaniu odmiedniczkowego zapalenia nerek (pyelo-
nephritis). Czynniki sprzyjające rozwojowi zakażenia w obrębie dróg moczowych zależne są od rodzaju drobnoustrojów i ich cech wirulencji oraz od gospodarza. W tabeli 2 przedstawiono czynniki ryzyka rozwoju ZUM zależne od drobnoustroju oraz zależne od gospodarza.
Ze względu na stałe narażenie układu moczowego na kontakt z patogenami bytującymi w okolicy moczowo-płciowej istnieją mechanizmy obronne mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia ZUM. Głównym mechanizmem zapobiegającym kolonizacji dróg moczowych jest stały, sprawny odpływ moczu oraz całkowite opróżnienie pęcherza moczowego. W warunkach fizjologicznych strumień moczu przepływający przez cewkę moczową wypłukuje bakterie, które tymczasowo kolonizowały cewkę moczową i wydala je wraz 
z moczem na zewnątrz organizmu. Pomimo jednak istniejącego mechanizmu obronnego w pewnych sytuacjach dochodzi do kolonizacji cewki moczowej oraz dróg moczowych i rozwoju ZUM, w tym także zajęcia miąższu nerek. Odpowiedzialne za to są pewne cechy bakterii, w tym zdolność do adhezji, czyli przylegania do komórek nabłonkowych wyścielających drogi moczowe oraz zdolność do wywoływania miejscowego stanu zapalnego poprzez produkcję cytokin. Głównymi adhezynami ułatwiającymi przyleganie bakterii E. coli są fimbrie (ryc. 2).
Szczepy E. coli zaopatrzone mogą być w dwa rodzaje fimbrii, co determinuje ich uropatogenność. Fimbrie typu 1, występujące u 75% bakterii E. coli, poprzez łączenie się z białkiem Tamma-Horstfalla, przy wykorzystaniu w tym procesie mannozy, powodują wydalenie kompleksu białka i bakterii na zewnątrz organizmu [16]. Fimbrie typu 2, które charakteryzują się opornością na mannozę, nie ulegają związaniu z białkiem Tamma-Horstfalla i wiążąc się z antygenem P1, obecnym w obrębie dróg moczowych i śluzówki jelita grubego, powodują przyleganie do nabłonka dróg moczowych, ułatwiając tym samym proces zakażenia głównie górnych dróg moczowych. Fimbrie te znane są także jako fimbrie typu P odpowiedzialne za występowanie ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek (pyelonephritis). Oprócz posiadania fimbrii przez bakterie szczepów Escherichia coli ich wirulencja zależna jest od serotypu bakterii. Bakterie wywołujące odmiedniczkowe zapalenie nerek charakteryzują się obecnością antygenu O (powierzchniowy) i antygenu K (otoczkowy). Obecność antygenu H (rzęskowy) najprawdopodobniej nie ma wpływu na rozwój zakażenia. Zwłaszcza obecność antygenu K wzmaga „zjadliwość” szczepu poprzez zwiększenie oporności na fagocytozę przez leukocyty wielojądrzaste [17]. Wniknięcie patogenu do nerek powoduje szereg reakcji układu odpornościowego poprzez aktywację receptora TLR4 (ang. toll-like receptor 4) oraz czynnika jądrowego ĸβ (ang. nuclear factor), co przyczynia się do produkcji cytokin i chemokin, co w konsekwencji może doprowadzać do powstawania blizn w miąższu nerki [18]. Część autorów sugeruje genetyczną skłonność do powstawania blizn w nerkach, w tym głównie zależną od polimorfizmu genu enzymu konwertującego angiotensynę (ACE – ang. angiotensin converting enzyme) [19].
Czynniki ryzyka rozwoju ZUM zależne od gospodarza to przede wszystkim zaburzenie sprawnego odpływu moczu. Może ono być wynikiem odpływów pęcherzowo-moczowodowych, zwężenia podmiedniczkowego moczowodu, anatomiczne lub czynnościowe zaburzenia funkcji pęcherza moczowego, powodujące nieprawidłowe i niepełne jego opróżnianie oraz przeszkody podpęcherzowe (np. zastawki cewki).

Przebieg kliniczny i postacie ZUM

Zarówno objawy ZUM, jak i jego przebieg zależne są głównie od wieku dziecka oraz obecności wady układu. U noworodków dominują objawy niespecyficzne, trudne do interpretacji, takie jak: niechęć do ssania, biegunka, rozdrażnienie, zmniejszona aktywność, gorączka, żółtaczka, skąpomocz lub wielomocz [20]. U dzieci do 2. r.ż. dominuje głównie gorączka, brak apetytu, wymioty. Dzieci między 2. a 5. r.ż. zgłaszają na ogół ból brzucha i stwierdza się u nich gorączkę. U dzieci starszych, powyżej 5. r.ż., przeważają objawy dyzuryczne, nagłe parcie na pęcherz, częstomocz i dodatni objaw Goldflama.
Podział postaci klinicznych zakażenia układu moczowego może obejmować lokalizację zakażenia, w tym zakażenie dolnych dróg moczowych (zapalenie cewki moczowej lub zapalenie pęcherza moczowego) oraz górnych dróg moczowych – odmiedniczkowe zapalenie nerek. Pierwszy z nich charakteryzuje się na ogół objawami dyzurycznymi, bólem brzucha lub okolicy pęcherza moczowego. W przypadku zakażenia górnych dróg moczowych mamy do czynienia z gorączką przekraczającą 38°C, wymiotami i ogólnym złym stanem dziecka (odwodnienie, brak apetytu, zmniejszona aktywność) [21]. Dodatkowo zakażenia układu moczowego można podzielić na infekcje u pacjentów z wadą układu moczowego (tzw. powikłane) lub bez (niepowikłane), o przebiegu gorączkowym lub nie oraz ze względu na liczbę epizodów (nawrotowe lub jednorazowe). W przypadku nawrotowych zakażeń mamy do czynienia z więcej niż dwoma epizodami ZUM u tego samego chorego. Zgodnie z wytycznymi NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) nawrotowe ZUM należy rozpoznać w przypadku wystąpienia dwukrotnie odmiedniczkowego zapalenia nerek, jednokrotnego odmiedniczkowego zapalenia nerek i jednego epizodu zakażenia dolnych dróg moczowych lub trzykrotnego i więcej zakażenia dolnych dróg moczowych (zapalenie cewki moczowej, pęcherza moczowego) [22]. Niektórzy autorzy wyróżniają także zakażenie typowe, gdy czynnikiem patogennym jest pałeczka Escherichia coli poddająca się leczeniu, bez zaburzeń w oddawaniu moczu oraz bez pogorszenia czynności nerek, i atypowe zakażenie wywołane przez inne niż E. coli patogeny, charakteryzujące się ciężkim przebiegiem klinicznym, przebiegające z zaburzeniami oddawania moczu i brakiem uzyskania poprawy po dwóch dobach stosowania antybiotykoterapii [12].

Rozpoznanie 

W przypadku podejrzenia ZUM należy wykonać jednoczasowo badanie ogólne moczu oraz posiew moczu. Jedynie obecność leukocytów w próbce moczu potwierdzająca odczyn zapalny oraz obecność bakterii pozwala na rozpoznanie zakażenia układu moczowego. Obie zmiany można wykazać testami bezpośrednimi lub pośrednimi. O stanie zapalnym w drogach moczowych świadczy obecność > 5 leukocytów w polu widzenia w badaniu mikroskopowym osadu moczu (metoda bezpośrednia) lub > 10 leukocytów w mm3 w świeżej, nieodwirowanej porcji moczu, bądź wykazanie w szybkim teście paskowym wysokiej aktywności esterazy leukocytów (metoda pośrednia) [2, 3, 23]. Obecność bakterii w moczu można wykazać za pomocą metody bezpośredniej (w hodowli bakteryjnej) lub pośredniej – poprzez wykazanie obecności azotynów świadczących o obecności bakterii Gram (-) w porcji moczu. Wynik testu paskowego może być ujemny w przypadku zakażenia bakteriami Gram (+). Oba testy wykazują dużą swoistość i specyficzność [24]. W zależności od techniki pobrania próbki moczu liczba kolonii bakteryjnej świadcząca o zakażeniu (bakteriuria znamienna) jest inna. W tab. 3 przedstawiono zasady rozpoznawania zakażeń układu moczowego, a w tab. 4 miana bakteriurii znamiennej w zależności od metody pobrania próbki moczu.
Nadal sposób pobrania moczu na badanie bakteriologiczne stanowi istotny problem diagnostyczny oraz wzbudza szereg kontrowersji. Zgodnie ze znowelizowanymi w 2011 r. zaleceniami Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej (AAP) za najbardziej wiarygodne pobranie moczu na posiew uznaje się u dzieci od 2. do 24. m.ż. próbki uzyskane drogą cewnikowania lub nakłucia nadłonowego pęcherza moczowego [25]. Według autorów tych zaleceń oraz innych badaczy badanie posiewu moczu pobranego przy użyciu typowego woreczka przyklejanego na krocze obarczone jest zbyt wysokim odsetkiem (około 85%) fałszywie dodatnich wyników i nie powinno stanowić podstawy do rozpoznania ZUM. Należy jednak pamiętać, że wykonanie badań inwazyjnych, jakimi są bez wątpienia zarówno cewnikowanie, jak i nakłucie nadłonowe, trudne jest do przeprowadzenia zwłaszcza podczas wizyty ambulatoryjnej, naraża na stres dziecko, jak i jego opiekunów, stąd niewiele ośrodków decyduje się na ten sposób pobrania próbki moczu. Dopuszczalną metodą pobrania może być uzyskanie moczu drogą tzw. jałowej mikcji, tzn. ze środkowego strumienia. Metoda ta wymaga wcześniejszego napojenia dziecka, dokładnego umycia okolicy krocza, rozebrania dziecka (ochłodzenie) i delikatnego masażu okolicy odcinka krzyżowego kręgosłupa i precyzyjnego pobrania moczu ze środkowego strumienia (bez możliwości zabrudzenia jałowego pojemnika) [2].
Metoda ta jest dodatkowo czasochłonna.
 

Diagnostyka zakażenia układu moczowego

W przypadku podejrzenia zakażenia układu moczowego u dziecka do 2. r.ż. przed podjęciem decyzji o zakresie diagnostyki należy kierować się stopniem ryzyka wystąpienia ZUM zawartej w skali prawdopodobieństwa przedstawionych w zaleceniach AAP (tab. 5).
Dotychczas ukazało się wiele europejskich i amerykańskich zaleceń dotyczących rozpoznawania, leczenia, niezbędnych badań obrazowych oraz profilaktyki ZUM u dzieci. Nadal jednak dyskusyjny pozostaje schemat badań obrazowych zalecanych do wykonania u pacjentów z ZUM. W ostatnich latach możemy obserwować pewne złagodzenie rekomendacji dotyczących wykonywania badań radiologicznych, w kierunku rezygnacji z części z nich, zwłaszcza z tych najbardziej obciążających. Jest to wynikiem zmiany poglądów na temat wpływu ZUM na rozwój przewlekłej choroby nerek, powstawania blizn pozapalnych i rozwoju nadciśnienia tętniczego u dzieci. Większość autorów zgodnych jest jednak, że zakres diagnostyki zależeć powinien od wieku dziecka oraz występujących czynników ryzyka. Wspomniane zalecenia AAP z 2011 r. rekomendują niewykonywanie cystografii mikcyjnej u dzieci po pierwszorazowym epizodzie ZUM, u których stwierdza się prawidłowy obraz nerek i pęcherza moczowego w badaniu ultrasonograficznym (USG). Zalecenia NICE z 2007 r. rekomendują podejmowanie decyzji diagnostyczny...